Terapias combinadas com Atezolizumab mostram resultados promissores em câncer colorretal dMMR/MSI-H
Atezolizumab combinado com quimioterapia demonstra benefícios significativos em câncer colorretal dMMR/MSI-H. Na doença em estágio III, o ensaio ATOMIC mostrou melhora na sobrevida livre de doença em 3 anos (86,3% vs 76,2%) com atezolizumab mais mFOLFOX6. Para doença metastática, o ensaio COMMIT mostrou PFS superior (24,5 vs 5,3 meses) com atezolizumab, bevacizumab e FOLFOX versus monoterapia com atezolizumab.
Atezolizumab em combinação com regimes de quimioterapia demonstrou benefícios significativos para pacientes com câncer colorretal com deficiência de reparo de incompatibilidade (mismatch repair-deficient) ou instabilidade de microssatélites alta (microsatellite instability-high) em diferentes estágios da doença. No cenário adjuvante para doença em estágio III, a adição de atezolizumab ao mFOLFOX6 melhorou significativamente a sobrevida livre de doença, enquanto na doença metastática, uma combinação de atezolizumab, bevacizumab e FOLFOX mostrou sobrevida livre de progressão superior comparada à monoterapia com atezolizumab.
No ensaio de fase 3 ATOMIC, atezolizumab mais mFOLFOX6 melhorou significativamente a sobrevida livre de doença comparado com mFOLFOX6 sozinho em pacientes com câncer de cólon em estágio III com deficiência de reparo de incompatibilidade. Com um seguimento mediano de 40,9 meses, pacientes recebendo a combinação alcançaram uma taxa de sobrevida livre de doença em 3 anos de 86,3% comparado com 76,2% para aqueles recebendo apenas mFOLFOX6, representando uma razão de risco (hazard ratio) de 0,50. O efeito do tratamento foi similar em 630 pacientes com confirmação central do status dMMR do tumor.
Uma análise estratificada por duração do tratamento com mFOLFOX6 revelou que a sobrevida livre de doença foi melhorada com atezolizumab para pacientes que receberam mais de 6 ciclos de mFOLFOX6, com uma razão de risco de 0,41. No entanto, não foi observada vantagem no grupo atezolizumab quando pacientes receberam 6 ciclos ou menos de mFOLFOX6. A análise de sobrevida geral, com um seguimento mediano de 45,8 meses, não mostrou diferença significativa de OS entre os braços de tratamento, com taxas de sobrevida geral em 5 anos de 89,7% no grupo de combinação e 87,9% no grupo apenas com mFOLFOX6.
No cenário metastático, o ensaio de fase 3 COMMIT avaliou um regime combinando atezolizumab mais bevacizumab e quimioterapia padrão versus monoterapia com atezolizumab em câncer colorretal metastático dMMR/MSI-H previamente não tratado. A sobrevida livre de progressão mediana com a combinação foi de 24,5 meses comparado com 5,3 meses com atezolizumab sozinho, representando uma razão de risco de 0,439. A combinação reduziu a progressão precoce em cerca de 10 vezes e quase dobrou tanto as taxas de resposta parcial quanto completa comparado com a monoterapia com atezolizumab.
A taxa de sobrevida livre de progressão em 12 meses foi de 66,7% com a combinação versus 35,1% com atezolizumab em monoterapia; em 24 meses essas taxas foram de 53,7% e 31,6%, respectivamente. A taxa de resposta geral também favoreceu o regime de atezolizumab, bevacizumab e FOLFOX em 86,1% comparado com 46,0% com monoterapia com atezolizumab, incluindo respostas completas em 36,1% versus 18,9% no braço de monoterapia. No momento da análise, não houve diferença quanto à sobrevida geral entre os braços de tratamento.
O ensaio COMMIT foi inicialmente projetado como um estudo de três braços comparando FOLFOX e bevacizumab, FOLFOX e bevacizumab mais atezolizumab, e atezolizumab sozinho. Após a publicação dos resultados do KEYNOTE-177 em 2020, o estudo foi emendado e o braço FOLFOX e bevacizumab foi fechado. A inscrição no ensaio COMMIT foi suspensa em 31 de março de 2025, após 82 pacientes serem randomicamente designados para os dois braços comparativos, devido aos resultados do ensaio CheckMate 8HW.
No ensaio ATOMIC, eventos adversos grau 3 e 4 ocorreram em 84,1% dos pacientes no braço atezolizumab mais mFOLFOX6 versus 71,9% no braço apenas com mFOLFOX6. As toxicidades grau 3/4 mais comuns no grupo atezolizumab foram diminuição da contagem de neutrófilos (43,6%), neuropatia sensorial periférica (18,5%), diarreia (12,1%) e fadiga (10,1%). Eventos grau 5 ocorreram em 6 pacientes no grupo de combinação e 2 no grupo apenas com mFOLFOX6, com os investigadores determinando que 2 das mortes no braço de combinação estavam relacionadas ao tratamento.
O ensaio ATOMIC representa o primeiro ensaio de fase 3 a avaliar a adição de um inibidor de checkpoint imunológico à quimioterapia adjuvante padrão para esta população específica de pacientes. Os achados do ensaio COMMIT sugerem que o regime de combinação pode ser particularmente benéfico para pacientes com biologia de doença mais agressiva ou maior carga tumoral, incluindo aqueles com idade mais avançada, mutação BRAF V600E, terapia adjuvante prévia, tumores primários do lado direito e maior carga de doença basal.