Las terapias combinadas con atezolizumab muestran resultados prometedores en cáncer colorrectal dMMR/MSI-H
El atezolizumab combinado con quimioterapia muestra beneficios significativos en cáncer colorrectal dMMR/MSI-H. En enfermedad en estadio III, el ensayo ATOMIC demostró mejoría en la SLP a 3 años (86,3% vs 76,2%) con atezolizumab más mFOLFOX6. Para enfermedad metastásica, el ensayo COMMIT mostró SLP superior (24,5 vs 5,3 meses) con atezolizumab, bevacizumab y FOLFOX versus monoterapia con atezolizumab.
Las combinaciones de atezolizumab con regímenes de quimioterapia han demostrado beneficios significativos para pacientes con cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores de apareamiento (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en diferentes estadios de la enfermedad. En el contexto adyuvante para enfermedad en estadio III, agregar atezolizumab a mFOLFOX6 mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad, mientras que en enfermedad metastásica, una combinación de atezolizumab, bevacizumab y FOLFOX mostró supervivencia libre de progresión superior en comparación con la monoterapia con atezolizumab.
En el ensayo de fase 3 ATOMIC, atezolizumab más mFOLFOX6 mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad en comparación con mFOLFOX6 solo en pacientes con cáncer de colon en estadio III con deficiencia en la reparación de errores de apareamiento. Con una mediana de seguimiento de 40,9 meses, los pacientes que recibieron la combinación lograron una tasa de SLP a 3 años del 86,3% en comparación con el 76,2% para aquellos que recibieron solo mFOLFOX6, representando un hazard ratio de 0,50. El efecto del tratamiento fue similar en 630 pacientes con confirmación central del estado dMMR del tumor.
Un análisis estratificado por duración del tratamiento con mFOLFOX6 reveló que la SLP mejoró con atezolizumab para pacientes que recibieron más de 6 ciclos de mFOLFOX6, con un hazard ratio de 0,41. Sin embargo, no se observó ventaja en el grupo de atezolizumab cuando los pacientes recibieron 6 ciclos o menos de mFOLFOX6. El análisis de supervivencia global, con una mediana de seguimiento de 45,8 meses, no mostró diferencia significativa en SG entre los brazos de tratamiento, con tasas de SG a 5 años del 89,7% en el grupo de combinación y 87,9% en el grupo de solo mFOLFOX6.
En el contexto metastásico, el ensayo de fase 3 COMMIT evaluó un régimen que combina atezolizumab más bevacizumab y quimioterapia estándar versus monoterapia con atezolizumab en cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H previamente no tratado. La mediana de supervivencia libre de progresión con la combinación fue de 24,5 meses en comparación con 5,3 meses con atezolizumab solo, representando un hazard ratio de 0,439. La combinación redujo la progresión temprana aproximadamente 10 veces y casi duplicó tanto las tasas de respuesta parcial como de respuesta completa en comparación con la monoterapia con atezolizumab.
La tasa de supervivencia libre de progresión a 12 meses fue del 66,7% con la combinación versus 35,1% con atezolizumab en monoterapia; a 24 meses estas tasas fueron del 53,7% y 31,6%, respectivamente. La tasa de respuesta global también favoreció al régimen de atezolizumab, bevacizumab y FOLFOX con un 86,1% en comparación con el 46,0% con monoterapia con atezolizumab, incluyendo respuestas completas en el 36,1% versus 18,9% en el brazo de monoterapia. En el momento del análisis, no hubo diferencia en cuanto a supervivencia global entre los brazos de tratamiento.
El ensayo COMMIT fue diseñado inicialmente como un estudio de tres brazos que comparaba FOLFOX y bevacizumab, FOLFOX y bevacizumab más atezolizumab, y atezolizumab solo. Después de que se publicaron los resultados de KEYNOTE-177 en 2020, el estudio fue modificado y se cerró el brazo de FOLFOX y bevacizumab. La inscripción al ensayo COMMIT fue suspendida el 31 de marzo de 2025, después de que 82 pacientes fueran asignados aleatoriamente a los dos brazos comparativos, debido a los resultados del ensayo CheckMate 8HW.
En el ensayo ATOMIC, eventos adversos grado 3 y 4 ocurrieron en el 84,1% de los pacientes en el brazo de atezolizumab más mFOLFOX6 versus 71,9% en el brazo de solo mFOLFOX6. Las toxicidades grado 3/4 más comunes en el grupo de atezolizumab fueron disminución del recuento de neutrófilos (43,6%), neuropatía sensorial periférica (18,5%), diarrea (12,1%) y fatiga (10,1%). Eventos grado 5 ocurrieron en 6 pacientes en el grupo de combinación y 2 en el grupo de solo mFOLFOX6, con los investigadores determinando que 2 de las muertes en el brazo de combinación estaban relacionadas con el tratamiento.
El ensayo ATOMIC representa el primer ensayo de fase 3 que evalúa la adición de un inhibidor de puntos de control inmunitario a la quimioterapia adyuvante estándar para esta población específica de pacientes. Los hallazgos del ensayo COMMIT sugieren que el régimen de combinación puede ser particularmente beneficioso para pacientes con biología de enfermedad más agresiva o mayor carga tumoral, incluyendo aquellos con edad avanzada, mutación BRAF V600E, terapia adyuvante previa, tumores primarios del lado derecho y mayor carga de enfermedad basal.