Atezolizumab-Kombinationstherapien zeigen vielversprechende Ergebnisse bei dMMR/MSI-H kolorektalem Karzinom

Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapieregimen hat signifikante Vorteile für Patienten mit Mismatch-Repair-defizientem oder Mikrosatelliteninstabilität-hohem kolorektalem Karzinom in verschiedenen Krankheitsstadien gezeigt. In der adjuvanten Behandlung von Stadium-III-Erkrankungen verbesserte die Zugabe von Atezolizumab zu mFOLFOX6 das krankheitsfreie Überleben signifikant, während bei metastasierter Erkrankung eine Kombination aus Atezolizumab, Bevacizumab und FOLFOX ein überlegenes progressionsfreies Überleben im Vergleich zur Atezolizumab-Monotherapie zeigte.

In der Phase-3-ATOMIC-Studie verbesserte Atezolizumab plus mFOLFOX6 das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu mFOLFOX6 allein bei Patienten mit Stadium-III-Mismatch-Repair-defizientem Kolonkarzinom signifikant. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,9 Monaten erreichten Patienten, die die Kombination erhielten, eine 3-Jahres-DFS-Rate von 86,3% im Vergleich zu 76,2% bei denen, die nur mFOLFOX6 erhielten, was einem Hazard Ratio von 0,50 entspricht. Der Behandlungseffekt war bei 630 Patienten mit zentraler Bestätigung des dMMR-Tumorstatus ähnlich.

Eine nach Dauer der mFOLFOX6-Behandlung stratifizierte Analyse ergab, dass das DFS bei Patienten, die mehr als 6 Zyklen mFOLFOX6 erhielten, mit Atezolizumab verbessert war, mit einem Hazard Ratio von 0,41. Es wurde jedoch kein Vorteil in der Atezolizumab-Gruppe beobachtet, wenn Patienten 6 Zyklen oder weniger mFOLFOX6 erhielten. Die Gesamtüberlebensanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,8 Monaten zeigte keinen signifikanten OS-Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, mit 5-Jahres-OS-Raten von 89,7% in der Kombinationsgruppe und 87,9% in der Gruppe mit mFOLFOX6 allein.

Im metastasierten Setting evaluierte die Phase-3-COMMIT-Studie ein Regime, das Atezolizumab plus Bevacizumab und Standardchemotherapie gegenüber Atezolizumab-Monotherapie bei zuvor unbehandeltem dMMR/MSI-H metastasiertem kolorektalem Karzinom verglich. Das mediane progressionsfreie Überleben mit der Kombination betrug 24,5 Monate im Vergleich zu 5,3 Monaten mit Atezolizumab allein, was einem Hazard Ratio von 0,439 entspricht. Die Kombination reduzierte frühe Progressionen um etwa das 10-fache und verdoppelte fast sowohl partielle als auch komplette Ansprechraten im Vergleich zur Atezolizumab-Monotherapie.

Die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 66,7% mit der Kombination gegenüber 35,1% mit Atezolizumab als Einzelwirkstoff; nach 24 Monaten lagen diese Raten bei 53,7% bzw. 31,6%. Die Gesamtansprechrate begünstigte ebenfalls das Regime aus Atezolizumab, Bevacizumab und FOLFOX mit 86,1% im Vergleich zu 46,0% mit Atezolizumab-Monotherapie, einschließlich kompletter Remissionen bei 36,1% gegenüber 18,9% im Monotherapie-Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsarmen.

Die COMMIT-Studie war ursprünglich als Dreiarm-Studie konzipiert, die FOLFOX und Bevacizumab, FOLFOX und Bevacizumab plus Atezolizumab sowie Atezolizumab allein verglich. Nach der Veröffentlichung der KEYNOTE-177-Ergebnisse im Jahr 2020 wurde die Studie geändert und der FOLFOX- und Bevacizumab-Arm geschlossen. Die Rekrutierung für die COMMIT-Studie wurde am 31. März 2025 nach Randomisierung von 82 Patienten auf die beiden Vergleichsarme aufgrund der Ergebnisse der CheckMate 8HW-Studie ausgesetzt.

In der ATOMIC-Studie traten Grad-3- und -4-Nebenwirkungen bei 84,1% der Patienten im Atezolizumab-plus-mFOLFOX6-Arm gegenüber 71,9% im mFOLFOX6-allein-Arm auf. Die häufigsten Grad-3/4-Toxizitäten in der Atezolizumab-Gruppe waren verminderte Neutrophilenzahl (43,6%), periphere sensorische Neuropathie (18,5%), Durchfall (12,1%) und Fatigue (10,1%). Grad-5-Ereignisse traten bei 6 Patienten in der Kombinationsgruppe und 2 in der mFOLFOX6-allein-Gruppe auf, wobei die Untersucher 2 der Todesfälle im Kombinationsarm als behandlungsbedingt einstuften.

Die ATOMIC-Studie repräsentiert die erste Phase-3-Studie, die die Zugabe eines Immun-Checkpoint-Inhibitors zur Standard-Adjuvans-Chemotherapie für diese spezifische Patientenpopulation evaluiert. Die COMMIT-Studienergebnisse legen nahe, dass das Kombinationsregime besonders vorteilhaft für Patienten mit aggressiverer Krankheitsbiologie oder höherer Tumorlast sein könnte, einschließlich solcher mit höherem Alter, BRAF-V600E-Mutation, vorheriger adjuvanter Therapie, rechtsseitigen Primärtumoren und höherer Ausgangskrankheitslast.