Imunoterapia não melhora a sobrevida em dois ensaios clínicos de câncer
Dois ensaios clínicos recentes mostraram que acrescentar imunoterapia à quimiorradioterapia padrão não melhorou a sobrevida em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado ou com câncer de orofaringe HPV-positivo de alto risco. Ainda assim, os estudos trouxeram informações relevantes sobre o fracionamento da radioterapia e a viabilidade do tratamento diante de toxicidades e limitações de dose de cisplatina.
Um ensaio clínico liderado pela NRG Oncology em colaboração com a Alliance for Clinical Trials in Oncology constatou que a adição do agente de imunoterapia atezolizumab à quimiorradioterapia não melhorou de forma significativa a sobrevida de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (small-cell lung cancer, SCLC) em estágio limitado. No entanto, o estudo observou que a radioterapia duas vezes ao dia se associou a melhora da sobrevida nessa população.
O estudo LU005 incluiu 544 pacientes entre maio de 2019 e dezembro de 2023 em 218 centros nos EUA e no Japão. Os participantes foram designados a receber quimiorradioterapia concomitante padrão isolada ou quimiorradioterapia mais atezolizumab. A radioterapia torácica foi administrada em esquema duas vezes ao dia ou uma vez ao dia. A adição de atezolizumab não melhorou a sobrevida livre de progressão nem a sobrevida global. Porém, o estudo constatou que a radioterapia duas vezes ao dia se associou a uma sobrevida substancialmente melhor do que a radioterapia uma vez ao dia, independentemente do uso de imunoterapia.
Os achados sugerem que são necessárias mais pesquisas para determinar o uso ideal de imunoterapia e radioterapia no manejo do câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado. Embora a adição de imunoterapia não tenha melhorado a sobrevida neste estudo, os resultados destacam os potenciais benefícios da radioterapia duas vezes ao dia para pacientes com SCLC em estágio limitado, um regime que permanece subutilizado na prática clínica.
Em um ensaio separado, o estudo de fase 2 IMMUNEBOOST-HPV (NCT03838263) investigou se a adição da imunoterapia nivolumab (Opdivo) antes da quimiorradioterapia padrão poderia melhorar os desfechos em pacientes com câncer de orofaringe de alto risco. A administração de imunoterapia de indução antes da quimiorradioterapia (CRT) padrão em pacientes com câncer de orofaringe HPV-positivo de alto risco mostrou-se viável para a maioria, mas ficou por pouco abaixo do limiar de factibilidade pré-especificado do ensaio devido a desafios na dose de cisplatina.
O estudo avaliou pacientes com câncer de orofaringe HPV-positivo com risco elevado de recidiva por doença em estágio avançado com classificação T4 ou N2/N3, ou por um histórico significativo de tabagismo superior a 10 pack-years. Ao todo, 62 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:2 para receber quimiorradioterapia padrão com 70 Gy e cisplatina no braço controle (n = 20) ou 2 infusões de nivolumab seguidas do mesmo regime de quimiorradioterapia no braço experimental (n = 41).
O desfecho primário foi a factibilidade, medida por um desfecho composto. Isso exigia que os pacientes recebessem com sucesso as duas infusões de nivolumab no cronograma, iniciassem a quimiorradioterapia dentro de uma janela específica, evitassem interrupções prolongadas da radioterapia, atingissem a entrega adequada da dose de radioterapia e recebessem pelo menos 200 mg/m2 de cisplatina. O desfecho primário não foi alcançado porque 4 dos 41 pacientes no braço experimental receberam menos de 200 mg/m2 de cisplatina.
A taxa de sobrevida global em 36 meses foi de 95% (IC 95%, 76,4%-99,1%) no braço controle e de 90,1% (IC 95%, 77,1%-96,1%) no braço experimental. O HR estratificado para morte foi de 2,53 (IC 95%, 0,29-21,64). Com mediana de seguimento de 37,5 meses, a incidência cumulativa de recidiva em 2 anos foi de 7,3% (IC 95%, 1,9-18,0) no braço experimental, em comparação com 15,0% (IC 95%, 3,6-34,0) no braço controle.
Eventos adversos (AEs) agudos de grau 4/5 ocorreram exclusivamente no braço experimental — 2 eventos adversos de grau 4 relacionados a nivolumab (citólise hepática e cetoacidose diabética), 3 AEs de grau 4 relacionados à radioterapia e/ou cisplatina, 2 AEs de grau 4 relacionados ao câncer e 1 AE de grau 5 (choque séptico ocorrido 2,5 meses após a randomização), para o qual não foi possível determinar se se devia a nivolumab, cisplatina ou radioterapia.
Os autores observaram que, embora o nivolumab de indução tenha sido administrável para a maioria dos pacientes, a maior taxa de toxicidades agudas de alto grau e o desafio específico de administrar a dose completa de cisplatina ressaltam a necessidade de seleção criteriosa de pacientes e manejo de toxicidades caso essa abordagem avance. Os autores concluíram que o nivolumab de indução antes da quimiorradioterapia não atingiu o limiar de factibilidade devido à redução da dose de cisplatina após toxicidade em 10% dos pacientes, embora a menor incidência de recidiva no braço experimental justifique confirmação em estudos futuros.