Les thérapies combinées à l'atezolizumab montrent des résultats prometteurs dans le cancer colorectal dMMR/MSI-H

L'atezolizumab en combinaison avec des schémas de chimiothérapie a démontré des bénéfices significatifs pour les patients atteints de cancer colorectal déficient en réparation des mésappariements (dMMR) ou présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) à différents stades de la maladie. Dans le cadre adjuvant pour la maladie de stade III, l'ajout d'atezolizumab au mFOLFOX6 a significativement amélioré la survie sans maladie, tandis que dans la maladie métastatique, une combinaison d'atezolizumab, de bevacizumab et de FOLFOX a montré une survie sans progression supérieure par rapport à l'atezolizumab en monothérapie.

Dans l'essai de phase 3 ATOMIC, l'atezolizumab plus mFOLFOX6 a significativement amélioré la survie sans maladie par rapport au mFOLFOX6 seul chez les patients atteints de cancer du côlon dMMR de stade III. Avec un suivi médian de 40,9 mois, les patients recevant la combinaison ont atteint un taux de survie sans maladie à 3 ans de 86,3% contre 76,2% pour ceux recevant le mFOLFOX6 seul, représentant un rapport de risque (hazard ratio) de 0,50. L'effet du traitement était similaire chez 630 patients avec confirmation centrale du statut dMMR de la tumeur.

Une analyse stratifiée par durée du traitement par mFOLFOX6 a révélé que la survie sans maladie était améliorée avec l'atezolizumab pour les patients qui ont reçu plus de 6 cycles de mFOLFOX6, avec un rapport de risque de 0,41. Cependant, aucun avantage n'a été observé dans le groupe atezolizumab lorsque les patients ont reçu 6 cycles ou moins de mFOLFOX6. L'analyse de survie globale, avec un suivi médian de 45,8 mois, n'a montré aucune différence significative de survie globale entre les bras de traitement, avec des taux de survie globale à 5 ans de 89,7% dans le groupe combinaison et 87,9% dans le groupe mFOLFOX6 seul.

Dans le cadre métastatique, l'essai de phase 3 COMMIT a évalué un schéma combinant l'atezolizumab plus le bevacizumab et la chimiothérapie standard par rapport à l'atezolizumab en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique dMMR/MSI-H non traité précédemment. La survie sans progression médiane avec la combinaison était de 24,5 mois contre 5,3 mois avec l'atezolizumab seul, représentant un rapport de risque de 0,439. La combinaison a réduit la progression précoce d'environ 10 fois et a presque doublé les taux de réponse partielle et complète par rapport à l'atezolizumab en monothérapie.

Le taux de survie sans progression à 12 mois était de 66,7% avec la combinaison contre 35,1% avec l'atezolizumab en monothérapie ; à 24 mois, ces taux étaient respectivement de 53,7% et 31,6%. Le taux de réponse globale favorisait également le schéma d'atezolizumab, bevacizumab et FOLFOX à 86,1% contre 46,0% avec l'atezolizumab en monothérapie, incluant des réponses complètes dans 36,1% contre 18,9% dans le bras monothérapie. Au moment de l'analyse, il n'y avait pas de différence concernant la survie globale entre les bras de traitement.

L'essai COMMIT était initialement conçu comme une étude à trois bras comparant le FOLFOX et le bevacizumab, le FOLFOX et le bevacizumab plus l'atezolizumab, et l'atezolizumab seul. Après la publication des résultats de KEYNOTE-177 en 2020, l'étude a été modifiée et le bras FOLFOX et bevacizumab a été fermé. Le recrutement pour l'essai COMMIT a été suspendu le 31 mars 2025, après que 82 patients ont été randomisés dans les deux bras comparatifs, en raison des résultats de l'essai CheckMate 8HW.

Dans l'essai ATOMIC, les événements indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 84,1% des patients dans le bras atezolizumab plus mFOLFOX6 contre 71,9% dans le bras mFOLFOX6 seul. Les toxicités de grade 3/4 les plus fréquentes dans le groupe atezolizumab étaient la diminution du nombre de neutrophiles (43,6%), la neuropathie sensorielle périphérique (18,5%), la diarrhée (12,1%) et la fatigue (10,1%). Des événements de grade 5 sont survenus chez 6 patients dans le groupe combinaison et 2 dans le groupe mFOLFOX6 seul, les investigateurs ayant déterminé que 2 des décès dans le bras combinaison étaient liés au traitement.

L'essai ATOMIC représente le premier essai de phase 3 à évaluer l'ajout d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire à la chimiothérapie adjuvante standard pour cette population spécifique de patients. Les résultats de l'essai COMMIT suggèrent que le schéma de combinaison pourrait être particulièrement bénéfique pour les patients présentant une biologie de maladie plus agressive ou une charge tumorale plus élevée, y compris ceux présentant un âge plus avancé, une mutation BRAF V600E, un traitement adjuvant antérieur, des tumeurs primitives du côté droit et une charge de maladie de base plus élevée.