비만 및 당뇨병을 위한 혁신적인 경구용 비펩타이드 GLP-1R 작용제 '오르포글립론(Orforglipron)', 임상 3상에서 순항 중

비만(obesity) 및 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus) 치료제로 현재 임상 3상 단계에 있는 경구용 비펩타이드계(non-peptide) GLP-1R 부분 작용제(partial agonist)인 오르포글립론(Orforglipron)이 최근 긍정적인 임상 데이터를 발표했다. 이 혁신적인 분자 물질은 애초 Chugai Pharmaceuticals(추가이 제약)에 의해 'OWL833'이라는 약품 코드명으로 처음 발견 및 연구되었으며, 이후 Eli Lilly(일라이 릴리) 사가 전 세계적인 신약 개발 및 상업화 권리를 기술 이전(license) 받아 'LY3502970'이라는 이름으로 본격적인 글로벌 임상 개발을 주도하고 있다.

이 흥미로운 화합물은 임상 초기인 1상 단계를 밟고 있던 지난 2020년은 물론, 2023년에도 제약 학계에서 권위 있는 '올해의 분자(Molecule of the Year)' 후보로 연이어 지명되며 큰 주목을 받았다. 오르포글립론은 최초 LLC-PK1 세포를 활용한 대규모 고속 대량 스크리닝(high-throughput screen) 과정을 거쳐 최초 발굴되었고, 이후 정교한 분자 최적화(optimization) 과정을 거쳐 현재의 형태로 다듬어졌다.

GLP-1R 작용제(agonists)들은 기존 당뇨병과 비만의 치료 환경의 지형을 근본적으로 크게 재편하며 눈부신 발전을 이끌어왔으며, 이제는 해당 질환들을 넘어서 점점 더 다양한 범위의 새로운 치료 적응증(indications) 분야에서도 광범위하게 활발히 연구 탐색되고 있다. 현재 GLP-1R의 잠재적인 의학 치료 가치와 글로벌 상업 시장 가치는 막대하게 치솟아 무려 1,500억 달러 이상 규모에 달하는 가장 매력적인 신약 타깃으로 급부상했다. 이 분야의 주목할 만한 주요 임상 프로그램들은 널리 사용 중인 세마글루타이드(semaglutide)와 같은 기존 주사형 펩타이드(injectable peptides) 제제부터 새롭게 개발 중인 오르포글립론과 같은 획기적인 경구용 소분자(oral small molecules) 화합물 제제에 이르기까지 매우 다양하게 포진해 있으며, 이들은 각기 고유하고 다양한 작용 기전(mechanisms), 입증된 임상 효능(efficacy), 그리고 임상 개발 진행 단계들을 저마다 보이고 있다.

오르포글립론은 그동안 이 질환 치료 시장을 압도적으로 완전히 지배해 온 여러 주사형 펩타이드 GLP-1R 작용제들을 완벽히 대체할 수 있는, 매우 획기적인 먹는 경구형 비펩타이드 기반의 가장 선구적인 차세대 대안적 접근 방식(pioneering approach)을 대표한다. 이러한 훌륭한 분자 치료제의 설계 개발 과정에는 최첨단 초저온 전자현미경(cryo-EM)을 동원한 각종 세밀한 분자 구조 연구 조사 결과 등이 광범위하게 이용되었고, 이 결과는 구조의 설계 및 효율 최적화 등에 매우 훌륭한 정보 기반을 효과적으로 제공했다.