두 암 임상시험에서 면역치료, 생존 개선 실패

Title: 두 암 임상시험에서 면역치료, 생존 개선 실패

Label: 폐암 및 구인두암 면역치료 임상시험

Summary: 최근 2건의 임상시험에서 표준 화학방사선요법에 면역치료를 추가해도 제한병기 소세포폐암 또는 고위험 HPV 양성 구인두암 환자의 생존이 개선되지 않은 것으로 나타났다. 다만 두 연구 모두 치료 전달 방식과 방사선 조사 일정에 관한 중요한 통찰을 제시했다.

Highlights:

• 2019년 5월부터 2023년 12월까지 544명을 등록한 LU005 연구에서 화학방사선요법에 atezolizumab을 추가해도 제한병기 소세포폐암 환자의 생존이 개선되지 않았다
• 소세포폐암에서 면역치료 사용 여부와 무관하게 하루 2회 방사선치료가 하루 1회 방사선치료보다 생존이 현저히 더 좋았다
• IMMUNEBOOST-HPV 시험은 독성으로 인해 실험군 41명 중 4명이 cisplatin을 200 mg/m2 미만으로 투여받아 실행 가능성 기준을 충족하지 못했다
• 4/5등급 급성 이상반응은 nivolumab 실험군에서만 발생했으며, nivolumab 관련 4등급 사건 2건과 5등급 패혈성 쇼크 사건 1건이 포함됐다

Content: NRG Oncology가 Alliance for Clinical Trials in Oncology와 협력해 수행한 임상시험에서, 면역치료제 atezolizumab을 화학방사선요법에 추가해도 제한병기 소세포폐암(small-cell lung cancer, SCLC) 환자의 생존이 유의하게 개선되지는 않은 것으로 나타났다. 그러나 이 연구는 해당 환자군에서 하루 2회 방사선치료가 생존 개선과 연관됨을 확인했다.

LU005 연구는 2019년 5월부터 2023년 12월까지 미국과 일본의 218개 기관에서 544명을 등록했다. 참가자는 표준 동시 화학방사선요법 단독 또는 화학방사선요법에 atezolizumab을 추가하는 군으로 배정됐다. 흉부 방사선은 하루 2회 또는 하루 1회 일정으로 시행됐다. atezolizumab 추가는 무진행생존(progression-free survival) 및 전체생존(overall survival)을 개선하지 못했다. 다만 면역치료 사용 여부와 관계없이 하루 2회 방사선치료가 하루 1회 방사선치료보다 생존이 현저히 더 좋은 것으로 나타났다.

연구 결과는 제한병기 소세포폐암 치료에서 면역치료와 방사선치료의 최적 활용을 규명하기 위한 추가 연구가 필요함을 시사한다. 이번 연구에서 면역치료 추가는 생존을 개선하지 못했지만, 임상 현장에서 여전히 충분히 활용되지 않는 하루 2회 방사선치료 요법이 제한병기 소세포폐암 환자에게 잠재적 이점을 제공할 수 있음을 부각했다.

별도의 시험으로, 2상 IMMUNEBOOST-HPV 시험(NCT03838263)은 고위험 구인두암 환자에서 표준 화학방사선요법 전에 nivolumab (Opdivo) 면역치료를 추가하면 예후가 개선되는지 평가했다. 고위험 HPV 양성 구인두암 환자에서 표준 화학방사선요법(CRT) 전에 유도(induction) 면역치료를 투여하는 접근은 대다수 환자에서 시행 가능했으나, cisplatin 용량 투여의 어려움으로 인해 사전에 규정된 실행 가능성 기준을 근소한 차이로 충족하지 못했다.

연구는 T4 또는 N2/N3 분류의 진행 병기이거나 10 pack-years를 초과하는 유의한 흡연력이 있어 재발 위험이 높은 HPV 양성 구인두암 환자를 평가했다. 총 62명이 1:2로 무작위 배정돼, 대조군(n = 20)은 70 Gy와 cisplatin을 포함한 표준 화학방사선요법을 받았고, 실험군(n = 41)은 nivolumab 2회 주입 후 동일한 화학방사선요법을 받았다.

1차 평가변수는 복합 지표로 측정한 실행 가능성이었다. 이는 환자가 예정대로 nivolumab 2회 주입을 모두 완료하고, 특정 기간 내에 화학방사선요법을 시작하며, 방사선치료의 장기 중단을 피하고, 충분한 방사선 선량 전달을 달성하며, cisplatin을 최소 200 mg/m2 이상 투여받는 것을 요구했다. 실험군 41명 중 4명이 cisplatin을 200 mg/m2 미만으로 투여받아 1차 평가변수는 충족되지 않았다.

36개월 전체생존율은 대조군 95%(95% CI, 76.4%-99.1%), 실험군 90.1%(95% CI, 77.1%-96.1%)였다. 사전 층화(stratified)한 사망 HR은 2.53(95% CI, 0.29-21.64)이었다. 추적관찰 중앙값 37.5개월에서, 2년 누적 재발 발생률은 실험군 7.3%(95% CI, 1.9-18.0)로 대조군 15.0%(95% CI, 3.6-34.0)보다 낮았다.

4/5등급 급성 이상반응(adverse events, AEs)은 실험군에서만 발생했다. 구체적으로 nivolumab 관련 4등급 이상반응 2건(간세포용해 hepatic cytolysis, 당뇨병성 케톤산증 diabetic ketoacidosis), 방사선치료 및/또는 cisplatin과 관련된 4등급 이상반응 3건, 암 관련 4등급 이상반응 2건, 그리고 5등급 이상반응 1건(무작위 배정 2.5개월 후 발생한 패혈성 쇼크)이 보고됐다. 이 5등급 사건이 nivolumab, cisplatin 또는 방사선치료에 기인했는지는 규명할 수 없었다.

저자들은 유도 nivolumab이 대부분 환자에서 시행 가능했지만, 고등급 급성 독성의 증가와 cisplatin을 충분 용량으로 투여하기 어려웠던 점이 이 접근을 향후 진행할 경우 신중한 환자 선택과 독성 관리가 필요함을 강조한다고 밝혔다. 저자들은 화학방사선요법 전 유도 nivolumab이 독성 이후 10%의 환자에서 cisplatin 용량이 감소해 실행 가능성 기준을 충족하지 못했지만, 실험군에서 더 낮은 재발 발생률은 향후 연구에서 확인이 필요하다고 결론지었다.