암 면역요법 아침 투여, 폐암 시험에서 생존 연장

진행성 폐암 환자 210명을 대상으로 한 무작위 시험에서 면역요법 투여 시점이 환자 결과에 유의하게 영향을 미치며, 아침 치료가 늦은 시간 투여에 비해 무진행 생존을 거의 두 배로 늘린다는 것이 입증되었다. Nature Medicine에 2월 2일 보고된 이 연구는 면역요법의 투여 시점이 환자 결과에 영향을 미치는지 조사한 최초의 대조 시험이다.

임상의들은 말기 폐암 환자를 첫 4주기의 약물 치료—면역 표적 체크포인트 억제제 및 기존 화학요법—를 아침에서 이른 오후 또는 늦은 시간에 받도록 무작위 배정했다. 더 일찍 치료받은 환자는 종양이 커지거나 전이되지 않는 기간이 거의 두 배 길었으며, 전형적인 경우 약 11개월 대 6개월이었고, 평균적으로 거의 1년 더 오래 생존하여 늦은 치료 그룹의 17개월에 비해 약 28개월 생존했다.

이 결과는 생체 시계인 일주기 생물학이 암 약물이 종양에 대항하여 면역 시스템을 동원하는 데 얼마나 효과적인지를 형성할 수 있다는 증거를 제공한다. 이전 연구들은 유사한 시간 효과를 암시했지만 환자 기록의 후향적 분석에서 나왔으며 직업 유연성, 이동 거리, 환자 허약도와 같은 교란 요인에 취약했다. 무작위 배정은 돌봄의 다른 모든 측면을 동일하게 유지하고 치료 시점만 변경하여 이러한 불확실성을 해소하는 데 도움이 된다.

연구의 혈액 검사는 시간이 중요한 이유에 대한 힌트를 제공했다. 하루 중 일찍 치료받은 환자는 더 활발한 면역 반응의 징후를 보였으며, 늦게 치료받은 환자보다 암과 싸우는 T세포 수준이 더 높았다. 특히 더 이른 투여가 면역 관련 부작용 비율을 증가시키지 않아, 시간이 자가면역 반응의 위험을 높이지 않으면서 면역 시스템의 종양에 대한 공격을 강화할 수 있음을 시사한다.

결과는 약물, 용량 또는 기타 치료 매개변수를 변경하지 않고 암 환자의 결과를 개선할 수 있는 저비용 방법으로서의 간단한 일정 변경을 가리킨다. 이 연구는 또한 향후 암 약물이 임상시험에서 시험되는 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 연구자들이 의미 있는 임상적 이점을 더 쉽게 감지하기 위해 의도적으로 치료를 하루 중 더 일찍 제공할 수 있다.

병원 물류와 환자 일정이 아침 투여의 광범위한 채택에 실질적 과제를 제기할 수 있다. 그러나 다른 유형의 암, 다른 면역요법 약물, 다른 의료 환경에서의 추가 무작위 시험에서 이점이 확인되면, 암 진료소는 이것이 표준 관행이 될 수 있도록 인프라 변경을 해야 할 것이다.

체크포인트 억제제가 암 치료를 혁신했지만, 치료받은 암 환자의 최소 5%에게 영향을 미치고 삶의 질에 유의하게 영향을 미치는 관절염을 포함한 심각한 염증 부작용을 유발할 수 있다. 관절염은 체크포인트 억제제를 중단한 후에도 지속될 수 있으며 면역 시스템을 억제하는 약물로 치료가 필요할 수 있다.

버밍엄 대학교가 주도하고 국립보건연구원 버밍엄 생의학 연구 센터를 통해 운영되는 암 면역요법에 의한 관절염 관해 유도(REACT) 시험이 현재 영국 전역의 기관에서 70명의 환자를 모집하고 있다. 이 시험은 항-TNF(항종양괴사인자) 치료로의 초기 치료가 암 치료를 유의하게 방해하지 않으면서 이 유형의 관절염을 더 잘 통제하는 데 효과적인지 확인하는 것을 목표로 한다.

면역 체크포인트 억제제는 면역 시스템이 암과 싸우도록 면역 시스템의 '비활성' 신호를 차단하는 약물이다. 체크포인트 억제제 치료로 인한 관절염에 대한 현재 치료 접근은 전형적으로 스테로이드 정제로 시작한 후 실패할 경우 점차 다른 치료를 시도하는 것이다. 항-TNF는 현재 종종 마지막으로 사용되는 치료이다. 항-TNF는 종양괴사인자라 불리는 면역 단백질을 차단하는 약물이다.

TNF 억제제는 다른 유형의 관절염에 대한 좋은 증거가 있지만, 체크포인트 억제제 유발 관절염 환자가 초기 치료 전략을 안전하게 안내할 증거가 없어, 이 시험이 체크포인트 억제제에 반응한 암 결과에 대한 면역 억제 약물의 효과를 시험하는 최초가 될 것이다.

1차 또는 획득 내성이나 심한 면역 관련 이상반응으로 인한 체크포인트 억제제 요법의 중단은 여전히 심각한 문제이다. 면역 체크포인트 억제제 재투여로 알려진 체크포인트 억제제의 재도입은 유망하지만 복잡한 치료 접근으로 현재 표준화된 지침이 부족하다.

성공적인 재투여의 주요 예측 인자에는 초기 체크포인트 억제제 치료에 대한 지속적 반응(무진행 생존 6개월 이상, 바람직하게는 12개월), 긴 치료 무 간격(6개월 이상), 좋은 기저 수준 수행 상태, 이전 면역 관련 이상반응의 부재(증상이 1등급 이하로 해소)가 포함된다. 객관적 반응률은 화학요법, 항혈관생성 요법 또는 국소 방사선요법과의 병용 요법으로 개선될 수 있으며, 이는 종양 미세환경을 긍정적으로 조정할 수 있다. 재투여 후 면역 관련 이상반응 재발은 20-60%의 보고 비율로 여전히 중요한 문제이며, 심각한 독성 후 종종 비가역적 중단을 요구한다.

미분화 다형성 육종의 경우, 체크포인트 억제제 사용에 대한 최선의 접근에 대한 합의가 현재 없다. 일부 임상의는 때로 놀라운 결과를 보일 수 있는 비독성 치료로서 선행 사용을 옹호한다. 그러나 다른 이들은 무작위 증거의 부족을 지적하며 표준 약제 후 불응성 환경에서만 사용하는 것을 선호하며 더 신중하다. 양성일 경우 3상 ECOG-ACRIN 7222 시험이 독소루비신과 펨브롤리주맙의 병용을 1차 치료로 지원할 수 있다.

저널 Cell에 발표된 연구가 유전자 변이가 종양이 면역 장벽을 구축하는 것을 허용하는 방법을 매핑했으며, 이는 암이 전이된 환자에서 현대 암 치료가 종종 실패하는 이유를 설명할 수 있는 발견이다. 연구는 특정 종양 억제 유전자의 소실이 콜라겐의 대량 축적을 유발하는 것을 발견했다. 이 과도한 콜라겐은 종양 구조를 매우 조밀하게 만들어 T세포가 암에 도달하여 사멸시키는 것을 방해하는 벽처럼 작용한다.

팀은 이 장벽의 설계자로 LOXL2라는 특정 분자를 식별했다. 마우스 실험에서 연구자들은 LOXL2를 차단함으로써 콜라겐 벽을 해체할 수 있음을 발견했다. 이를 통해 T세포가 종양에 침투할 수 있었고 면역요법 약물의 힘이 유의하게 향상되었다. 이 전략은 다양한 종양 전이를 가진 마우스에서 면역요법의 항종양 효과를 향상시키는 데 성공적인 것으로 입증되었다.

연구는 또한 의사가 환자의 치료 성공을 예측하는 방법을 간소화하기 위해 머신러닝을 활용했다. 팀은 전이 부위가 면역요법에 반응할지 예측하기 위해 단 30개의 특성 유전자를 사용하는 모델을 개발하여 75% 이상의 정확도를 달성했다. 연구자들은 이제 마우스에서 발견된 결과가 인간에서 재현될 수 있는지 확인하기 위해 임상 평가를 향해 나아가고 있다.