Immuntherapie verbessert Überleben in zwei Krebsstudien nicht
Zwei aktuelle klinische Studien zeigen, dass die Ergänzung einer Standard-Chemoradiotherapie um Immuntherapie das Überleben bei limitiertem kleinzelligem Lungenkarzinom bzw. bei Hochrisiko-HPV-positivem Oropharynxkarzinom nicht verbessern konnte. Beide Arbeiten liefern jedoch wichtige Hinweise zur optimalen Strahlenfraktionierung sowie zu praktischen Grenzen durch Toxizität und Cisplatin-Dosierung.
Eine von NRG Oncology in Zusammenarbeit mit der Alliance for Clinical Trials in Oncology durchgeführte klinische Studie ergab, dass die Ergänzung der Immuntherapie mit dem Wirkstoff atezolizumab zur Chemoradiotherapie das Überleben von Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (small-cell lung cancer, SCLC) im limitierten Stadium nicht signifikant verbesserte. Die Studie zeigte jedoch, dass eine zweimal täglich verabreichte Strahlentherapie in dieser Patientengruppe mit einem besseren Überleben assoziiert war.
In die LU005-Studie wurden zwischen Mai 2019 und Dezember 2023 an 218 Zentren in den USA und Japan 544 Patientinnen und Patienten eingeschlossen. Die Teilnehmenden erhielten entweder eine Standard-Kombination aus simultaner Chemoradiotherapie allein oder Chemoradiotherapie plus atezolizumab. Die thorakale Bestrahlung erfolgte entweder nach einem zweimal täglichen oder einmal täglichen Schema. Die zusätzliche Gabe von atezolizumab verbesserte weder das progressionsfreie noch das Gesamtüberleben. Allerdings war eine zweimal tägliche Strahlentherapie – unabhängig von der Anwendung einer Immuntherapie – mit einem deutlich besseren Überleben verbunden als eine einmal tägliche Bestrahlung.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass weitere Forschung erforderlich ist, um den optimalen Einsatz von Immuntherapie und Strahlentherapie in der Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms im limitierten Stadium zu bestimmen. Auch wenn die Ergänzung einer Immuntherapie in dieser Studie das Überleben nicht verbesserte, unterstreichen die Befunde den potenziellen Nutzen einer zweimal täglichen Bestrahlung für Patientinnen und Patienten mit limitiertem SCLC – ein Regime, das in der klinischen Praxis weiterhin zu selten eingesetzt wird.
In einer separaten Studie untersuchte die Phase-2-Studie IMMUNEBOOST-HPV (NCT03838263), ob die Ergänzung einer Immuntherapie mit nivolumab (Opdivo) vor der Standard-Chemoradiotherapie die Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-Oropharynxkarzinom verbessern kann. Die Induktionsimmuntherapie vor der Standard-Chemoradiotherapie (CRT) erwies sich bei den meisten Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-HPV-positivem Oropharynxkarzinom als durchführbar, verfehlte jedoch knapp den vorab festgelegten Machbarkeitsschwellenwert, was auf Herausforderungen bei der Cisplatin-Dosierung zurückzuführen war.
Die Studie schloss Patientinnen und Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom ein, die aufgrund entweder eines fortgeschrittenen Stadiums mit T4- oder N2/N3-Klassifikation oder einer ausgeprägten Raucheranamnese von mehr als 10 Pack-Years ein erhöhtes Rezidivrisiko aufwiesen. Insgesamt wurden 62 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:2 randomisiert und erhielten entweder als Kontrollarm eine Standard-Chemoradiotherapie mit 70 Gy und Cisplatin (n = 20) oder im experimentellen Arm 2 Infusionen nivolumab, gefolgt vom gleichen Chemoradiotherapie-Regime (n = 41).
Der primäre Endpunkt war auf die Machbarkeit ausgerichtet und wurde über einen kombinierten Endpunkt erfasst. Er verlangte, dass die Patientinnen und Patienten beide nivolumab-Infusionen planmäßig erhielten, die Chemoradiotherapie innerhalb eines definierten Zeitfensters begannen, längere Unterbrechungen der Radiotherapie vermieden, eine ausreichende Bestrahlungsdosis appliziert bekamen und mindestens 200 mg/m2 Cisplatin erhielten. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht, da 4 der 41 Patientinnen und Patienten im experimentellen Arm weniger als 200 mg/m2 Cisplatin erhielten.
Die Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 95% (95%-KI, 76,4%–99,1%) im Kontrollarm und 90,1% (95%-KI, 77,1%–96,1%) im experimentellen Arm. Die stratifizierte Hazard Ratio (HR) für den Tod lag bei 2,53 (95%-KI, 0,29–21,64). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,5 Monaten betrug die kumulative 2-Jahres-Inzidenz für ein Rezidiv 7,3% (95%-KI, 1,9–18,0) im experimentellen Arm gegenüber 15,0% (95%-KI, 3,6–34,0) im Kontrollarm.
Akute unerwünschte Ereignisse (AEs) vom Grad 4/5 traten ausschließlich im experimentellen Arm auf: 2 nivolumab-bedingte unerwünschte Ereignisse Grad 4 (hepatische Zytolyse und diabetische Ketoazidose); 3 AEs Grad 4 waren mit der Radiotherapie und/oder Cisplatin assoziiert; 2 krebsbedingte AEs Grad 4; sowie 1 AE Grad 5 (septischer Schock 2,5 Monate nach Randomisierung), wobei nicht geklärt werden konnte, ob dies durch nivolumab, Cisplatin oder Radiotherapie verursacht wurde.
Die Autorinnen und Autoren merkten an, dass eine Induktionstherapie mit nivolumab zwar für die meisten Patientinnen und Patienten durchführbar war, die erhöhte Rate hochgradiger akuter Toxizitäten sowie die spezifische Schwierigkeit, die volle Cisplatin-Dosis zu applizieren, jedoch die Notwendigkeit einer sorgfältigen Patientenselektion und eines konsequenten Toxizitätsmanagements unterstreichen, falls dieser Ansatz weiterverfolgt wird. Sie schlussfolgerten, dass eine Induktion mit nivolumab vor der Chemoradiotherapie den Machbarkeitsschwellenwert aufgrund einer toxizitätsbedingten Reduktion der Cisplatin-Dosierung bei 10% der Patientinnen und Patienten nicht erreichte, wenngleich die niedrigere Rezidivinzidenz im experimentellen Arm in zukünftigen Studien bestätigt werden sollte.