체크포인트 억제제 관련 당뇨병 및 고혈당에서의 바이오마커와 임상 결과
면역 체크포인트 억제제 치료 연구에서 치료 전 바이오마커가 체크포인트 억제제 관련 자가면역성 당뇨병 발생을 강력하게 예측했다. 반면 치료 중 고혈당은 흔했지만 질병 진행을 악화시키지 않았으며, 일부 환자에서는 더 긴 무진행 기간과 연관될 수 있었다.
**체크포인트 억제제 관련 자가면역성 당뇨병(checkpoint inhibitor–associated autoimmune diabetes mellitus)**은 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI) 치료의 드물지만 삶을 크게 바꾸는 합병증인 반면, **ICI 관련 고혈당(ICI-related hyperglycemia)**은 치료 중 더 흔하게 발생한다. 전향적 바이오뱅크 분석에서 치료 전 췌장 용적, 항-글루탐산 탈탄산효소(autoantibody) 항체 역가, 그리고 기저 면역 유세포 프로파일은 CIADM 발생을 매우 높은 정확도로 예측했으며, AUC는 0.96을 초과했다.
전향적 바이오뱅크에서 anti–PD-1 단독 또는 anti-CTLA4 병용으로 치료받은 전이성 흑색종 환자 중 CIADM 환자 14명이 확인됐고, 동일한 바이오뱅크에서 2:1로 짝지은 대조군이 선정됐다. 치료 전 CIADM 환자는 췌장 용적이 더 작았고 27% 감소를 보였으며(P = 0.044), 항-GAD 역가는 더 높아 중앙값이 2.9 대 0이었다(P = 0.01). 또한 이들은 기저 Th17 세포 비율이 유의하게 더 높았고(P = 0.03), CD4+ 중심기억세포는 더 높았으며(P = 0.04), 미경험 naive CD4+ T 세포는 더 낮았다(P = 0.01). ICI 치료 중에는 CIADM 환자에서 췌장 용적 감소가 더 크게 나타났다(P < 0.0001).
이 연구는 CIADM이 발생하는 사람들은 면역학적으로 소인이 있으며, 질환을 우수한 민감도로 정확히 예측할 수 있는 선행 췌장 변화와 면역학적 변화가 존재한다는 점을 확인했다. 이러한 바이오마커는 특히 저위험 종양의 치료를 계획할 때 ICI 사용을 안내하는 데 활용될 수 있다.
표적 가능한 드라이버 돌연변이가 없는 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서는 ICIs가 단독 또는 세포독성 화학요법과 병용하는 1차 치료 선택지로 권고된다. 뇌하수체염과 갑상선염이 가장 잘 문서화된 내분비 면역관련 이상반응이지만, ICI 유발 부신기능부전과 1형 당뇨병도 보고돼 왔다. ICI 유발 1형 당뇨병은 고형암 치료를 위해 ICIs를 받는 환자의 0.2%~1.4%에서 발생하는 것으로 추정되며, ICI 유발 1형 당뇨병이 없는 경우의 ICI 관련 고혈당은 종양 유형과 무관하게 최대 27%의 환자에서 발생하고, 그 원인은 다인성이다.
고혈당은 ICIs를 받는 비소세포폐암 환자에서 흔하며, 특히 기존 당뇨병이 있거나 화학요법을 받는 환자에서 더욱 그렇다. ICI 치료 전과 치료 중의 정기적인 혈당 모니터링은 매우 중요하며, 특히 2형 당뇨병 또는 기저 고혈당 같은 위험요인이 있는 환자에서 중요하다. 식이 중재, 혈당강하제, 그리고 필요 시 인슐린을 활용한 다학제적 고혈당 관리는 합병증을 줄이고 환자 예후를 최적화할 수 있다.
NSCLC 환자에서 요약된 근거에 따르면, 고혈당은 질병 진행에 부정적 영향을 미치지 않으며, 고혈당 및/또는 면역관련 이상반응이 있는 환자에서는 질병 진행까지의 시간이 더 길어질 수 있다. ICI 유발 1형 당뇨병과 관련해 인용된 이전 자료에서는 캐나다 연구가 다양한 암 진단을 받은 환자 34명을 분석했으며, 이 중 4명이 NSCLC 환자였다. 이 연구는 ICI 유발 1형 당뇨병 환자가 비가역적이며 장기적인 인슐린 의존이 필요함에도 종양 반응률이 높고 생존기간이 연장될 가능성이 있음을 보여줬다. 피부 흑색종 환자 11명을 대상으로 한 연구에서는 ICI 유발 1형 당뇨병 발생 후에도 ICI 치료를 지속한 환자에서 부분반응 또는 완전반응 비율이 73%로 나타났다.