Biomarcadores y resultados en la diabetes y la hiperglucemia asociadas a inhibidores de puntos de control

La diabetes mellitus autoinmune asociada a inhibidores de puntos de control es una complicación infrecuente pero que altera la vida de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, mientras que la hiperglucemia relacionada con ICI ocurre con mayor frecuencia durante el tratamiento. En un análisis prospectivo de biobanco, el volumen pancreático previo al tratamiento, los títulos de autoanticuerpos anti-descarboxilasa del ácido glutámico y el perfil inmunitario basal por citometría de flujo predijeron de forma muy precisa el desarrollo de CIADM, con un AUC superior a 0.96.

A partir de un biobanco prospectivo, se identificó a 14 pacientes con CIADM que presentaban melanoma metastásico tratados con anti–PD-1 con o sin anti-CTLA4, y se seleccionaron controles del mismo biobanco, emparejados en una proporción de 2:1. Antes del tratamiento, los pacientes con CIADM tenían un menor volumen pancreático, con una reducción del 27% (P = 0.044), y títulos anti-GAD más altos, con una mediana de 2.9 frente a 0 (P = 0.01). También presentaban proporciones basales significativamente mayores de células Th17 (P = 0.03), niveles más altos de células de memoria central CD4+ (P = 0.04) y menores niveles de células T CD4+ naïve (P = 0.01). Con el tratamiento con ICI, se observaron descensos más pronunciados del volumen pancreático en los pacientes con CIADM (P < 0.0001).

El estudio halló que las personas que desarrollan CIADM tienen una predisposición inmunológica y presentan cambios pancreáticos e inmunológicos previos que predicen con precisión la enfermedad y con excelente sensibilidad. Los biomarcadores podrían utilizarse para orientar el uso de ICI, en particular al planificar el tratamiento de tumores de bajo riesgo.

Los ICI se recomiendan como opción de tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico en pacientes sin mutaciones conductoras accionables, ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia citotóxica. Aunque la hipofisitis y la tiroiditis son los eventos adversos endocrinos relacionados con la inmunidad más documentados, también se han observado insuficiencia suprarrenal y diabetes tipo 1 inducidas por ICI. La diabetes tipo 1 inducida por ICI ocurre en una proporción estimada del 0.2% al 1.4% de quienes reciben ICI para el tratamiento de tumores sólidos, mientras que la hiperglucemia relacionada con ICI, sin presencia de diabetes tipo 1 inducida por ICI, ocurre en hasta el 27% de los pacientes, independientemente del tipo de tumor, y tiene un origen multifactorial.

La hiperglucemia es frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que reciben ICI, en particular en aquellos con diabetes preexistente o que reciben quimioterapia. La monitorización rutinaria de la glucosa antes y durante el tratamiento con ICI es fundamental, especialmente en pacientes con factores de riesgo como diabetes tipo 2 o hiperglucemia basal. El manejo multidisciplinario de la hiperglucemia mediante intervenciones dietéticas, fármacos hipoglucemiantes y, potencialmente, insulina puede mitigar las complicaciones y optimizar los resultados de los pacientes.

La evidencia resumida en pacientes con NSCLC halló que la hiperglucemia no afecta negativamente la progresión de la enfermedad y puede conducir a un mayor tiempo hasta la progresión en aquellos con hiperglucemia y/o eventos adversos relacionados con la inmunidad. En datos previos citados sobre diabetes tipo 1 inducida por ICI, un estudio canadiense examinó a 34 pacientes con diagnósticos oncológicos heterogéneos, de los cuales 4 tenían NSCLC, y observó que los pacientes con diabetes tipo 1 inducida por ICI, aunque irreversible y con necesidad de dependencia a largo plazo de la insulina, tenían una alta tasa de respuesta tumoral y podrían presentar una supervivencia prolongada. Entre 11 pacientes con melanoma cutáneo, los investigadores encontraron una tasa de respuesta parcial o completa del 73% en pacientes que continuaron el tratamiento con ICI tras desarrollar diabetes tipo 1 inducida por ICI.