チェックポイント阻害薬関連糖尿病および高血糖におけるバイオマーカーと転帰

免疫チェックポイント阻害薬関連自己免疫性糖尿病は、免疫チェックポイント阻害薬療法のまれではあるが人生を一変させる合併症である一方、ICI関連高血糖は治療中により一般的に発生する。前向きバイオバンク解析では、治療前の膵容積、抗グルタミン酸脱炭酸酵素自己抗体価、ならびにベースラインの免疫フロープロファイルが、AUC 0.96超でCIADMの発症を高精度に予測した。

前向きバイオバンクから、anti–PD-1を単独またはanti-CTLA4併用で投与された転移性黒色腫患者のうちCIADMを発症した14例が特定され、同じバイオバンクから2:1でマッチさせた対照群が選定された。治療前、CIADM患者では膵容積が小さく、27%の減少が認められた（P = 0.044）。また、抗GAD抗体価は対照群より高く、中央値は2.9対0であった（P = 0.01）。さらに、ベースラインにおけるTh17細胞の割合が有意に高く（P = 0.03）、CD4+セントラルメモリー細胞も高値（P = 0.04）、一方でナイーブCD4+ T細胞は低値であった（P = 0.01）。ICI治療に伴い、CIADM患者では膵容積のより大きな低下が認められた（P < 0.0001）。

この研究では、CIADMを発症する患者は免疫学的素因を有し、疾患を高い感度で正確に予測し得る先行する膵および免疫学的変化を示すことが明らかになった。これらのバイオマーカーは、特に低リスク腫瘍の治療計画時に、ICI使用の判断を導くために活用できる可能性がある。

ICIは、標的化可能なドライバー変異を有さない進行または転移性非小細胞肺癌に対し、単独または細胞障害性化学療法との併用で、一次治療選択肢として推奨されている。下垂体炎と甲状腺炎が最もよく記録された内分泌系の免疫関連有害事象である一方、ICI誘発副腎不全および1型糖尿病も報告されている。ICI誘発1型糖尿病は、固形腫瘍に対してICIを投与される患者の0.2%～1.4%に発生すると推定される。一方、ICI誘発1型糖尿病を伴わないICI関連高血糖は、腫瘍種にかかわらず最大27%の患者で発生し、その発症機序は多因子的である。

高血糖は、ICIを投与される非小細胞肺癌患者で一般的にみられ、特に既存の糖尿病がある患者や化学療法を受けている患者で顕著である。ICI治療前および治療中の定期的な血糖モニタリングは極めて重要であり、特に2型糖尿病やベースライン高血糖といったリスク因子を有する患者では重要性が高い。食事介入、血糖降下薬、さらに必要に応じてインスリンを用いた高血糖の集学的管理は、合併症の軽減と患者転帰の最適化に寄与する可能性がある。

NSCLC患者で要約されたエビデンスでは、高血糖は疾患進行に悪影響を及ぼさず、高血糖および/または免疫関連有害事象を有する患者では、疾患進行までの期間がより長くなる可能性が示された。ICI誘発1型糖尿病に関して以前のデータとして引用されたカナダの研究では、多様ながん診断を有する34例を検討し、そのうち4例がNSCLCであった。この研究では、ICI誘発1型糖尿病患者は不可逆的で長期のインスリン依存を要するものの、腫瘍奏効率が高く、生存期間が延長する可能性があると報告された。皮膚黒色腫患者11例を対象とした研究では、ICI誘発1型糖尿病発症後もICI治療を継続した患者において、部分奏効または完全奏効率が73%であったことが示された。