Biomarcadores e desfechos no diabetes e na hiperglicemia associados a inibidores de checkpoint

Diabetes mellitus autoimune associado a inibidores de checkpoint é uma complicação rara, mas transformadora da vida, da terapia com inibidores de checkpoint imunológico, enquanto a hiperglicemia relacionada a ICI ocorre com mais frequência durante o tratamento. Em uma análise prospectiva de biobanco, volume pancreático pré-tratamento, títulos de autoanticorpos anti–descarboxilase do ácido glutâmico e perfil imune basal por citometria de fluxo foram altamente preditivos do desenvolvimento de CIADM, com AUC superior a 0,96.

A partir de um biobanco prospectivo, foram identificados 14 pacientes com CIADM e melanoma metastático tratados com anti–PD-1 com ou sem anti-CTLA4, e os controles foram selecionados do mesmo biobanco, pareados em proporção de 2:1. Antes do tratamento, os pacientes com CIADM apresentavam menor volume pancreático, com redução de 27% (P = 0,044), e títulos mais altos de anti-GAD, com mediana de 2,9 versus 0 (P = 0,01). Eles também apresentavam proporções basais significativamente mais altas de células Th17 (P = 0,03), níveis mais altos de células de memória central CD4+ (P = 0,04) e níveis mais baixos de células T CD4+ naïve (P = 0,01). Com o tratamento com ICI, foram observadas quedas mais acentuadas no volume pancreático nos pacientes com CIADM (P < 0,0001).

O estudo constatou que as pessoas que desenvolvem CIADM têm predisposição imunológica e apresentam alterações pancreáticas e imunológicas antecedentes que predizem com precisão a doença, com excelente sensibilidade. Os biomarcadores poderiam ser usados para orientar o uso de ICI, particularmente no planejamento do tratamento de tumores de baixo risco.

Os ICIs são recomendados como opção de tratamento de primeira linha para câncer de pulmão de não pequenas células avançado ou metastático em pacientes sem mutações driver acionáveis, isoladamente ou em combinação com quimioterapia citotóxica. Embora hipofisite e tireoidite sejam os eventos adversos endócrinos imunorrelacionados mais documentados, insuficiência adrenal induzida por ICI e diabetes tipo 1 também têm sido observados. O diabetes tipo 1 induzido por ICI ocorre em uma estimativa de 0,2% a 1,4% daqueles que recebem ICIs para o tratamento de tumores sólidos, enquanto a hiperglicemia relacionada a ICI, sem a presença de diabetes tipo 1 induzido por ICI, ocorre em até 27% dos pacientes, independentemente do tipo de tumor, e tem gênese multifatorial.

A hiperglicemia é comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células que recebem ICIs, particularmente naqueles com diabetes preexistente ou em uso de quimioterapia. O monitoramento rotineiro da glicose antes e durante o tratamento com ICI é crítico, especialmente em pacientes com fatores de risco, como diabetes tipo 2 ou hiperglicemia basal. O manejo multidisciplinar da hiperglicemia com intervenções dietéticas, medicamentos redutores da glicose e, potencialmente, insulina pode mitigar complicações e otimizar os desfechos dos pacientes.

Evidências resumidas em pacientes com NSCLC mostraram que a hiperglicemia não impacta negativamente a progressão da doença e pode levar a maior tempo até a progressão da doença naqueles com hiperglicemia e/ou eventos adversos imunorrelacionados. Em dados anteriores citados sobre diabetes tipo 1 induzido por ICI, um estudo canadense examinou 34 pacientes com diagnósticos oncológicos heterogêneos, dos quais 4 tinham NSCLC, e observou que pacientes com diabetes tipo 1 induzido por ICI, embora irreversível e exigindo dependência de longo prazo de insulina, apresentaram alta taxa de resposta tumoral e podem ter sobrevida prolongada. Entre 11 pacientes com melanoma cutâneo, os pesquisadores encontraram taxa de resposta parcial ou completa de 73% entre os pacientes que continuaram o tratamento com ICI após o diabetes tipo 1 induzido por ICI.