Biomarker und Ergebnisse bei Checkpoint-Inhibitor-assoziiertem Diabetes und Hyperglykämie

Checkpoint-Inhibitor-assoziierter Autoimmundiabetes mellitus ist eine seltene, aber lebensverändernde Komplikation der Therapie mit immune checkpoint inhibitors, während eine ICI-bedingte Hyperglykämie während der Behandlung häufiger auftritt. In einer prospektiven Biobank-Analyse sagten das Pankreasvolumen vor Behandlungsbeginn, Titer von Autoantikörpern gegen Glutamatdecarboxylase sowie das immunologische Durchflussprofil zu Baseline die Entwicklung eines CIADM mit hoher Genauigkeit voraus, mit einer AUC von mehr als 0,96.

Aus einer prospektiven Biobank wurden 14 Patienten mit CIADM identifiziert, die ein metastasiertes Melanom hatten und mit anti–PD-1 mit oder ohne anti-CTLA4 behandelt worden waren; als Kontrollen wurden aus derselben Biobank im Verhältnis 2:1 gematchte Personen ausgewählt. Vor Behandlungsbeginn hatten Patienten mit CIADM ein kleineres Pankreasvolumen mit einer Reduktion um 27 % (P = 0,044) sowie höhere Anti-GAD-Titer mit einem Median von 2,9 gegenüber 0 (P = 0,01). Zudem wiesen sie signifikant höhere Baseline-Anteile von Th17-Zellen (P = 0,03), höhere CD4+-central-memory-Zellen (P = 0,04) und niedrigere naive CD4+-T-Zellen (P = 0,01) auf. Unter ICI-Behandlung wurden bei Patienten mit CIADM stärkere Rückgänge des Pankreasvolumens beobachtet (P < 0,0001).

Die Studie ergab, dass Menschen, die ein CIADM entwickeln, immunologisch prädisponiert sind und bereits im Vorfeld pankreatische und immunologische Veränderungen aufweisen, die die Erkrankung mit ausgezeichneter Sensitivität präzise vorhersagen. Die Biomarker könnten genutzt werden, um den Einsatz von ICIs zu steuern, insbesondere bei der Therapieplanung für Tumoren mit niedrigem Risiko.

ICIs werden als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne targetierbare Treibermutationen empfohlen, entweder allein oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie. Obwohl Hypophysitis und Thyreoiditis die am besten dokumentierten endokrinen immunvermittelten unerwünschten Ereignisse sind, wurden auch eine ICI-induzierte Nebenniereninsuffizienz und Typ-1-Diabetes beschrieben. Ein ICI-induzierter Typ-1-Diabetes tritt schätzungsweise bei 0,2 % bis 1,4 % der Patienten auf, die ICIs zur Behandlung solider Tumoren erhalten, während eine ICI-bedingte Hyperglykämie ohne Vorliegen eines ICI-induzierten Typ-1-Diabetes bei bis zu 27 % der Patienten auftritt, unabhängig vom Tumortyp, und eine multifaktorielle Genese hat.

Hyperglykämie ist bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom unter ICIs häufig, insbesondere bei Personen mit vorbestehendem Diabetes oder unter Chemotherapie. Eine routinemäßige Glukoseüberwachung vor und während der ICI-Behandlung ist entscheidend, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes oder Hyperglykämie zu Baseline. Ein multidisziplinäres Management der Hyperglykämie mittels diätetischer Interventionen, blutzuckersenkender Medikamente und gegebenenfalls Insulin kann Komplikationen mindern und die Behandlungsergebnisse der Patienten optimieren.

Zusammengefasste Evidenz bei Patienten mit NSCLC zeigte, dass Hyperglykämie die Krankheitsprogression nicht negativ beeinflusst und bei Patienten mit Hyperglykämie und/oder immunvermittelten unerwünschten Ereignissen sogar zu einer längeren Zeit bis zur Krankheitsprogression führen kann. In zuvor zitierten Daten zum ICI-induzierten Typ-1-Diabetes untersuchte eine kanadische Studie 34 Patienten mit heterogenen Krebsdiagnosen, darunter 4 mit NSCLC, und stellte fest, dass Patienten mit ICI-induziertem Typ-1-Diabetes trotz Irreversibilität und langfristiger Insulinabhängigkeit eine hohe Tumoransprechrate aufwiesen und möglicherweise länger überlebten. Unter 11 Patienten mit kutanem Melanom fanden die Forscher bei denjenigen, die die ICI-Behandlung nach ICI-induziertem Typ-1-Diabetes fortsetzten, eine partielle oder vollständige Ansprechrate von 73 %.