공학적 면역세포와 표적 항원이 암 면역치료를 진전시키다

연구자들은 면역세포를 공학적으로 처리해 종양을 더 잘 표적하도록 하고 정밀 치료를 위한 고도로 특이적인 항원을 확인함으로써 암 면역치료를 향상시키는 혁신적 접근법을 개발하고 있다. 새로운 연구는 암 세포가 분비하는 대사 부산물을 감지하도록 공학 처리된 면역세포가 마우스에서 고형 종양으로 이동해 침투할 수 있으며, 인간 유방암과 난소암 모델에서 생존율을 현저히 향상시킨다는 것을 보여준다.

이 접근법은 특정 유형의 면역세포에 세포 간 공간에 확산되는 암 세포의 비정상적 대사 부산물을 인식하고 면역세포가 종양 쪽으로 이동하도록 자극할 수 있는 표면 단백질을 장착한다. 특정 대사물질 감지 수용체로 CAR-T 세포를 무장시키면 치료 효과가 현저히 증가했다. "암 세포가 방출하는 대사물질을 감지하는 수용체로 면역세포를 장착하면 종양을 감지하고, 그쪽으로 이동하며, 침투해 종양 성장을 통제할 수 있다는 것을 발견했다"고 Nature Immunology에 게재된 이 연구의 수석 저자는 언급했다.

CAR-T 세포 치료는 2017년 급성 림프구성 백혈병 치료를 위해 식품의약국(FDA)이 처음 승인한 이후 여러 혈액암 치료를 변화시켰다. 하지만 고형 종양 환자에서는 덜 성공적이었다. CAR-T 연구 커뮤니티 내에서는 과도한 신호 전달에 취약한 CAR-T 세포가 고형 종양을 제거하기 전에 고갈된다는 생각이 있었다. 또한 혈액암과 달리 고형 종양에서는 암 세포에만 존재하고 정상 조직에는 없는 분자 표적을 확인하기 어렵다.

별도 발전으로 연구자들은 다발성 골수종 치료를 재편할 수 있는 두 가지 유망한 치료 표적을 확인했다. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia에 새로 게재된 연구는 카파 골수종 항원과 람다 골수종 항원이 악성 형질세포에는 나타나지만 건강한 세포에는 나타나지 않는다는 것을 확인했으며, 정상 면역 체계를 보호하면서 암 세포를 훨씬 더 정밀하게 공격할 수 있는 치료법의 문을 열었다.

다발성 골수종은 두 번째로 흔한 혈액암 형태이며 대부분 불치 상태로 남아 있어 대부분의 환자가 치료 후 결국 재발을 경험한다. 최근 몇 년간 현재 치료법은 생존율을 향상시켰지만, 많은 치료법이 건강한 면역세포에서도 발현되는 단백질을 표적으로 한다. 이는 장기적인 면역 억제와 심각한 감염 위험 증가로 이어질 수 있다.

이 연구는 두 항원이 전체 질병 스펙트럼에 걸쳐 악성 형질세포에서 일관되게 발현된다는 증거를 제공한다. 연구자들은 이 항원들이 불명확한 의의의 단클론성 감마병증으로 알려진 전악성 상태를 포함한 질병의 가장 초기 단계부터 존재하며 골수종이 진행됨에 따라 점점 더 두드러진다는 것을 발견했다. 그들의 일관된 발현과 종양 특이적 성질은 항체 기반 약물과 공학 처리된 세포 치료를 포함한 차세대 면역치료법을 위한 매력적인 표적으로 만든다.

약 70%의 골수종 환자는 카파형 질환을 가지고 있어 카파 골수종 항원을 발현할 가능성이 높은 반면, 나머지 30%의 람다형 질환 환자는 람다 골수종 항원을 발현할 가능성이 높다. 이러한 분포는 이미 임상 개발을 진행 중인 여러 면역치료 프로그램을 위한 명확한 표적을 만든다.

카파 골수종 항원을 표적으로 하는 항체 치료제는 현재 세 가지 주요 골수종 약물 클래스로 치료 후 질병이 재발한 환자를 대상으로 한 2b상 임상시험에서 진행 중이다. 초기 임상 연구는 이 항체가 정상 면역세포를 손상시키지 않으며 일반적으로 처방되는 골수종 약물인 레날리도마이드와 덱사메타손과 함께 사용할 때 강력한 반응을 생성한다는 것을 보여주었다. KMA 표적 CAR T 세포 치료제도 재발성 또는 치료 저항성 질환 환자를 대상으로 한 1상 시험을 준비 중이다.

한편, 다른 연구팀은 다양한 유형의 암을 치료하기 위한 맞춤형 백신을 만들 수 있는 능력을 약속하는 메신저 RNA 기술을 기반으로 한 새로운 암 백신 프레임워크를 개발하고 있다. 백신 후보물질을 만들기 위해 과학자들은 각 암에 고유한 신항원이라고 불리는 특정 돌연변이 종양 단백질을 확인할 것이다. 신항원은 면역 체계에 위협의 존재를 경고하는 경보 시스템처럼 작용해 암에 대한 면역 반응을 유발할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.

종양의 돌연변이를 확인한 후 과학자들은 이를 인공지능 알고리즘에 입력해 가장 효과적인 치료 표적이 될 가능성이 높은 신항원 후보를 선별할 것이다. 그런 다음 선택된 신항원에 대해 일치하는 mRNA 전사체가 생성될 것이다. mRNA는 세포에 단백질을 만드는 방법을 알려주는 DNA의 임시 유전 지침을 운반한다. 면역 체계의 T 세포는 결과적인 신항원 단백질을 인식하고 이를 운반하는 암 세포를 공격하는 법을 배운다.

암 백신에 사용될 때 mRNA는 세포 내로 전달되어 하나 이상의 암 신항원 생산을 위한 지침을 제공할 수 있어 각 환자의 종양에 맞춤화된 백신을 만들 수 있다. 지질 나노입자라고 불리는 미세한 지방성 기포가 mRNA 전달에 사용될 것이다. 연구자들은 흑색종에 대한 효과적인 면역 반응을 생성하는 백신의 능력을 평가하고 더 넓은 치료 잠재력을 탐구하기 위해 마우스 모델에서 신항원과 백신 후보물질을 평가할 것이다.