CAR-T 세포 치료 발전, 새로운 전략으로 고형 종양 및 혈액암 표적

연구자들이 매우 낮은 수준의 CD70 단백질을 감지할 수 있는 초고감도 CAR-T 세포를 개발하여, 전임상 모델에서 신장암, 난소암 및 췌장암 종양을 성공적으로 박멸했다. 학술지 Science에 발표된 이 연구는 CAR-T 세포 치료의 핵심적 한계를 다룬다: 특정 혈액암에는 효과적이지만, 세포 표면에 공통 표적이 부족하여 고형 종양에서는 잘 작동하지 않았다.

이 연구는 고형 종양에 대한 현행 CAR-T 패러다임에서 중요한 개념적 전환을 도입하며, 문제가 반드시 표적 종양 항원이 부재하는 것이 아니라 수용체가 충분히 민감하지 않다는 것을 시사한다. 초고감도 CAR-T 세포는 기존 CAR 설계와 비교하여 CD80/4-1BBL 공자극을 갖춘 HIT 수용체를 특징으로 한다.

별도의 진전으로, 연구자들이 고형 종양 치료를 위한 KRASG12V/HLA-A*02:01 복합체를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 성공적으로 개발했다. KRAS는 3대 주요 암의 종양에서 빈번하게 돌연변이된다: 폐 선암(30%), 대장암(40%), 췌관 선암(90% 이상). KRAS의 주요 돌연변이, 특히 G12D와 G12V는 췌장암의 60~70%, 대장암의 20~30%에서 존재한다.

KRASG12V/HLA-A02:01 표적 접근법은 이전 전략보다 더 넓은 환자군을 다룬다. HLA-A02:01은 아시아 인구의 약 10~20%에 존재하며 유럽 및 미국 인구에서 30~50%로 우세한 반면, HLA-A*11:01은 아시아 인구에서만 15~30%로 비교적 빈번하다. 현재 약물 개발을 위한 구조적 과제로 인해 KRAS G12V 돌연변이에 대한 표적 치료제는 이용 가능하지 않다.

연구자들은 파지 항체 디스플레이 기술을 사용하여 단일 사슬 가변 단편 라이브러리에서 HLA-A02:01이 제시하는 KRASG12V 펩타이드와 특이적이고 높은 결합력의 상호작용이 가능한 항체를 스크리닝했다. 이 항체는 KRASG12V/HLA-A02:01 발현 세포를 선택적으로 표적으로 할 수 있는 키메라 항원 수용체를 구축하기 위해 CAR 세포 내 도메인 4-1BB 및 CD3ζ와 결합되었다. 임상 환경에서의 안전성을 높이기 위해 RQR8 태그가 추가되었다.

KRASG12V/HLA-A*02:01 표적 CAR-T 세포는 시험관 내 및 생체 내에서 항종양 활성을 입증했다. CD19와 B세포 성숙 항원을 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료가 혈액 종양 치료에서 현저한 돌파구를 마련한 반면, 고형 종양에 대한 치료적 진전은 지속적인 임상 반응 달성에 대한 지속적 장벽과 함께 제한적으로 남아 있다.

CD70 표적 연구는 고형 종양에서의 표적 범위 확대, 환자 선택 기준의 변화, 더 큰 규제적 복잡성, 그리고 민감도가 과도할 경우 독성 위험의 가능성을 시사한다. 두 접근법 모두 표적 선택이 핵심 과제인 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포 치료가 직면하는 상당한 장애물을 극복하기 위한 노력을 나타낸다.