Des cellules immunitaires modifiées et des antigènes ciblés font progresser l'immunothérapie du cancer

Des chercheurs développent des approches innovantes pour améliorer l'immunothérapie du cancer en modifiant des cellules immunitaires pour mieux cibler les tumeurs et en identifiant des antigènes hautement spécifiques pour un traitement de précision. Une nouvelle étude démontre que les cellules immunitaires modifiées pour détecter les sous-produits métaboliques sécrétés par les cellules cancéreuses peuvent migrer vers et infiltrer les tumeurs solides chez la souris, améliorant considérablement la survie dans des modèles de cancers du sein et de l'ovaire humains.

Cette approche équipe certains types de cellules immunitaires de protéines à leur surface qui peuvent reconnaître les sous-produits du métabolisme anormal des cellules cancéreuses diffusant dans les espaces intercellulaires et stimuler les cellules immunitaires à migrer vers la tumeur. Armer les cellules CAR-T avec des récepteurs spécifiques de détection des métabolites a considérablement augmenté l'efficacité des thérapies. "Nous avons constaté que lorsque nous équipons les cellules immunitaires de récepteurs qui détectent les métabolites libérés par les cellules cancéreuses, elles peuvent détecter la tumeur, migrer vers elle, l'infiltrer et contrôler la croissance tumorale", a noté l'auteur principal de la recherche, publiée dans Nature Immunology.

La thérapie par cellules CAR-T a transformé le traitement de plusieurs cancers du sang depuis sa première approbation par la Food and Drug Administration en 2017 pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë. Mais elle a été moins réussie chez les patients atteints de tumeurs solides. L'opinion au sein de la communauté de recherche CAR-T a été que les cellules CAR-T, sujettes à une signalisation excessive, s'épuisent avant de pouvoir éliminer les tumeurs solides. De plus, contrairement aux cancers du sang, il est difficile d'identifier des cibles moléculaires sur les tumeurs solides qui ne se trouvent que sur les cellules cancéreuses et non sur les tissus normaux.

Dans un développement distinct, des chercheurs ont identifié deux cibles thérapeutiques prometteuses qui pourraient remodeler le traitement du myélome multiple. Une étude récemment publiée dans Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia a confirmé que l'antigène Kappa du myélome et l'antigène Lambda du myélome apparaissent sur les plasmocytes malins mais pas sur les cellules saines, ouvrant la voie à des traitements qui pourraient attaquer les cellules cancéreuses avec une bien plus grande précision tout en épargnant le système immunitaire normal.

Le myélome multiple est la deuxième forme la plus courante de cancer du sang et reste largement incurable, la plupart des patients finissant par connaître une rechute après le traitement. Les thérapies actuelles ont amélioré la survie ces dernières années, mais beaucoup ciblent des protéines qui sont également exprimées sur les cellules immunitaires saines. Cela peut entraîner une immunosuppression à long terme et un risque plus élevé d'infections graves.

L'étude fournit des preuves que les deux antigènes sont constamment exprimés sur les plasmocytes malins à travers tout le spectre de la maladie. Les investigateurs ont constaté que les antigènes sont présents dès les premiers stades de la maladie, y compris la condition pré-maligne connue sous le nom de gammapathie monoclonale de signification indéterminée, et deviennent de plus en plus importants à mesure que le myélome progresse. Leur expression constante et leur nature spécifique à la tumeur en font des cibles attrayantes pour les immunothérapies de nouvelle génération, y compris les médicaments à base d'anticorps et les thérapies cellulaires modifiées.

Environ soixante-dix pour cent des patients atteints de myélome ont une maladie de type kappa et sont donc susceptibles d'exprimer l'antigène Kappa du myélome, tandis que les trente pour cent restants avec une maladie de type lambda sont susceptibles d'exprimer l'antigène Lambda du myélome. Cette distribution crée des cibles claires pour les programmes d'immunothérapie, dont plusieurs progressent déjà dans le développement clinique.

Une thérapie par anticorps ciblant l'antigène Kappa du myélome progresse actuellement dans un essai clinique de phase 2b impliquant des patients dont la maladie a rechuté après un traitement avec trois classes majeures de médicaments contre le myélome. Des études cliniques antérieures ont montré que l'anticorps n'endommageait pas les cellules immunitaires normales et produisait des réponses fortes lorsqu'il était utilisé avec les médicaments couramment prescrits contre le myélome, le lénalidomide et la dexaméthasone. Une thérapie par cellules CAR T ciblant le KMA est également en préparation pour un essai de phase I chez des patients atteints d'une maladie en rechute ou résistante au traitement.

Pendant ce temps, une autre équipe de recherche développe un nouveau cadre de vaccin anticancéreux basé sur la technologie de l'ARN messager qui promet la capacité de créer des vaccins personnalisés pour traiter différents types de cancer. Pour créer des candidats vaccins, les scientifiques identifieront des protéines tumorales mutées spécifiques appelées néoantigènes, qui sont uniques à chaque cancer. Les néoantigènes ont le potentiel de déclencher une réponse immunitaire contre le cancer, agissant comme un système d'alarme qui alerte le système immunitaire de la présence d'une menace.

Après avoir identifié les mutations dans une tumeur, les scientifiques les introduiront dans un algorithme d'intelligence artificielle pour sélectionner les candidats néoantigènes les plus susceptibles d'être des cibles thérapeutiques efficaces. Des transcrits d'ARNm correspondants seront ensuite créés pour les néoantigènes sélectionnés. L'ARNm transporte des instructions génétiques temporaires de l'ADN qui indiquent aux cellules comment fabriquer des protéines. Les lymphocytes T du système immunitaire apprennent à reconnaître les protéines néoantigènes résultantes et à attaquer les cellules cancéreuses qui les portent.

Lorsqu'il est utilisé dans un vaccin anticancéreux, l'ARNm peut être délivré dans les cellules pour fournir des instructions pour produire un ou plusieurs néoantigènes cancéreux, permettant aux vaccins d'être individualisés pour chaque tumeur du patient. Des bulles graisseuses microscopiques appelées nanoparticules lipidiques seront utilisées pour délivrer l'ARNm. Les chercheurs évalueront les néoantigènes et les candidats vaccins dans un modèle murin pour évaluer la capacité des vaccins à générer une réponse immunitaire efficace contre le mélanome et pour explorer leur potentiel thérapeutique plus large.