AIと機械学習ががんバイオマーカー探索と治療戦略を前進させる

研究者らは、日本の理化学研究所（RIKEN）生命医科学研究センターのXian-Yang Qinが率いるチームとして、肝がんのリスクを予測するスコアを開発した。科学誌Proceedings of the National Academy of Sciencesに掲載された本研究は、タンパク質MYCNが肝腫瘍形成（tumorigenesis）を駆動し、特に肝がんの中で最も致死的なサブタイプにみられる種類の腫瘍に関与することを示した。

肝がん（hepatocellular carcinoma：肝細胞癌）は、世界で毎年800,000人以上の死亡原因となっている。死亡率が非常に高いのは、がんが進行期まで発見されないことが多いことに加え、再発率が70%〜80%にのぼるためである。

MYCN遺伝子は、障害を受けた肝臓から発生する肝がんの寄与因子として認識されているが、その正確な仕組みは不明のままだった。研究者らは、MYCNの過剰発現が肝腫瘍形成に直接つながるのであれば、バイオマーカーとして、またさらなる研究対象として理想的だと考えた。仮説を検証するため、チームはまず、ハイドロダイナミック尾静脈注入に基づくトランスポゾンシステムを用いて、MYCN（トランスポゾン）をマウス肝臓のゲノムに導入した。

その結果、常時活性型AKTとともにMYCNを過剰発現させると、50日以内にマウスの72%で肝腫瘍が発生した。複数の検査により、これらの腫瘍がヒトの肝細胞癌の特徴をすべて備えていることが示された。いずれか一方の遺伝子のみを過剰発現させた場合には、腫瘍は発生しなかった。

微小環境（microenvironment）を特徴づけるため、研究者らは空間トランスクリプトミクス（spatial transcriptomics）に着目した。この手法は、組織内でどの遺伝子がオンになっているか、そしてその活動が組織のどこで起きているかを正確に示す。代謝機能障害関連肝がんのマウスモデルにおいて、研究者らはこの方法を用い、肝腫瘍が形成される過程で、時間経過および位置情報に基づいて遺伝子発現を解析し、MYCNが増加している部位に焦点を当てた。その結果、MYCNレベルが上昇している腫瘍のない肝組織領域で差次的に発現する167遺伝子のクラスターを同定した。研究者らはこのクラスターを「MYCN niche」と名付けた。

次に研究者らは、マウスの空間トランスクリプトミクスデータに基づき、特定の遺伝子発現パターンの特徴を入力として、MYCN nicheに対応するかどうかを示すスコアを出力できる機械学習モデルを開発した。このモデルは93%の精度で判定できる。

続いてMYCN nicheスコアを、ヒト肝細胞癌のデータセットに対して算出した。MYCN nicheスコアが高い患者では、腫瘍再発リスクが高く、臨床転帰も不良であった。この関連は、腫瘍組織ではなく非腫瘍組織からスコアを導出した場合に、より強く認められた。したがって本スコアは、腫瘍形成を促進する微小環境に基づいて予後を予測する、概念実証（proof-of-concept）となる空間バイオマーカーであることを示している。

この成果は、人工知能（AI）が診断を超えて、がん医療全体でより広範な可能性を示しつつある状況の中で得られた。がん治療で標的にできるのは、疾患の進行や再発に影響することが知られている750の変異のうち46に限られている。このギャップは、早期診断と、患者をがんのない状態に保つための手頃で個別化された介入のパイプラインを求める、最新のNHS 10 Year Planの方針と直接的に符合する。

サバイバーシップ（survivorship）のギャップにより、治療後の患者は脆弱な状態に置かれ、がんの再発を待つ「watch and wait」という時代遅れの助言を受けることが少なくない。手術や化学療法の後、ほぼすべてのがん種において、多くのがんサバイバーには標準的な維持療法が存在しない。

AIを活用すれば、査読付き研究論文100,000本以上を解析し、市販されている低コストかつ低毒性の薬剤のうち、750のがんドライバー変異（cancer driver mutations）全体を標的にできるものを同定することで、このギャップを埋められる可能性がある。これらの薬剤はすでにジェネリックであるため、医療格差を減らす費用対効果の高いイノベーションを重視するNHS 10 Year Planの方針を直接支える。

AIの強みは、生物学・臨床・薬理学データセットを含む膨大なデータを処理し、人間が見落とし得る関連性を見いだせる点にある。例えば、National Institutes of Health（NIH）のデータベースに基づく研究では、抗炎症薬が乳がん患者における疾患再発リスクを42%低下させる可能性が示唆されている。AIは、既存薬の組み合わせを同定して複数のがんの脆弱性を同時に標的化できる。例えば4つ、あるいは5つを一度に狙うことで、毒性を最小限に抑えながら効果を最大化できる。

新規治療が利用可能になるまでには、10年以上と数十億ポンドの費用を要することが多い。一方で、がんサバイバーは、介入により転帰を劇的に改善でき得る時期にもかかわらず、再発を予防するための積極的な選択肢を持てないままでいる。診断や積極的治療に比べて歴史的に資金が十分に投じられてこなかったサバイバーシップのギャップは、AI主導のドラッグ・リポジショニング（drug repurposing）と機械学習によるバイオマーカー同定によって転帰を変え得る、大きな機会を示している。