個別化mRNAワクチン、トリプルネガティブ乳がんで持続的なT細胞応答を誘導

ヒトで初めて実施された探索的な臨床試験では、標準的な術前補助療法または術後補助療法としての化学療法を完了してから1年以内の早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者が登録された。放射線療法の有無は問わなかった。参加者は全員、根治目的の手術を受けていた。Nature誌に掲載された本研究は、個別化ネオアンチゲン・メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの実施可能性、安全性、免疫原性、ならびに長期の臨床転帰を評価した。

TNBCは乳がん全体の約10～15%を占め、早期再発リスクが高いことと関連している。TNBCはエストロゲン、プロゲステロン、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の発現を欠くため、ホルモン療法やHER2標的治療の適格性が限られる。再発リスクは診断後最初の3年でピークに達し、とりわけ高リスク患者で顕著である。

腫瘍特異的な体細胞変異は、切除腫瘍組織の次世代シーケンシングにより同定され、個別化ワクチン標的として選択された。個別化ワクチンは、患者特異的ながん変異を最大20個、2つのRNA-lipoplex（RNA-LPX）mRNA分子にコードし、静脈内投与用としてリポソーム・ナノ粒子に製剤化して製造された。この設計は、主要組織適合性複合体（MHC）クラスIおよびクラスII経路を介した抗原提示を高め、細胞傷害性T細胞とヘルパーT細胞の両方の応答を刺激することを目的とした。

参加者は9週間にわたり静脈内投与を計8回受け、内訳は毎週6回と隔週2回の投与であった。最初の3例は、目標用量である50マイクログラムを受ける前に用量漸増を行った。プロセスは手術時点から始まり、腫瘍組織と対応する正常組織に次世代シーケンシングを実施して、がんに固有の体細胞変異を同定する。続いてバイオインフォマティクス・アルゴリズムにより、患者のHLA分子上に提示されT細胞に認識され得るネオアンチゲンを生じる可能性が最も高い変異が予測される。

評価可能な14例全員で、少なくとも1つの個別化ネオアンチゲンに対する、ワクチン誘導または増強されたT細胞応答が確認された。多くの患者で複数変異に対する応答が生じ、9例では5個以上のネオアンチゲンを標的とするT細胞応答が認められ、広範な免疫活性化を示した。ex vivoのインターフェロンγ ELISpotアッセイにより、患者の86%で高強度の免疫応答が検出され、複数の患者では末梢血単核細胞100万個あたり2,000～4,000個のインターフェロンγ産生細胞が示された。

評価されたネオアンチゲンのうち82.9%は、ワクチン接種前には検出されなかった測定可能な免疫応答を誘導した。免疫原性標的は、挿入、欠失、ならびに一塩基変異から生じていた。in vitro刺激アッセイに十分な検体が得られた患者では、検査した変異の51.8%がT細胞応答を誘導した。これらのうち64%はクラスター・オブ・ディファレンシエーション4（CD4）陽性T細胞のみにより媒介され、20%はクラスター・オブ・ディファレンシエーション8（CD8）陽性の細胞傷害性Tリンパ球により、16%はCD4およびCD8の両T細胞により媒介された。

マルチマー染色により、ワクチン接種中に変異特異的CD8陽性T細胞が急速に増殖することが確認された。特定の患者では、ネオアンチゲン特異的細胞が循環CD8陽性T細胞の最大17.5%を占め、年単位で持続した。ある症例では、治療完了時に循環CD8陽性T細胞の10.3%が単一の変異を認識していた。

TNBCのゲノム不安定性により、腫瘍はしばしば多数の体細胞変異を有する。これらの変異の一部は、がん細胞にのみ存在する異常なタンパク質断片を生じる。免疫系はこれらの変異配列に対して免疫寛容が成立していないため、こうしたネオアンチゲンはT細胞介在性免疫の魅力的な標的となる。本試験は、免疫応答と臨床転帰との直接的な因果関係を確立する目的で設計されたものではなかった。

BioNTechは2026年初頭、mRNAワクチンプログラムとして2件目のFDA Fast Track指定を受けた。これら2つのプログラムであるBNT113（HPV16+頭頸部がん）とBNT111（進行メラノーマ）は固定のネオアンチゲンセットを用いるが、この進展は、個別化RNAネオアンチゲンワクチンプラットフォームを拡大するBioNTechの規制当局承認への道筋を築くものとなっている。