ストレス蛋白質LCN2が肺がん・膵がん腫瘍の免疫回避を助ける
研究者らは、ストレス下のがん細胞から放出されるlipocalin 2（LCN2）が、肺がんおよび膵がんで免疫回避を促す重要因子であることを明らかにした。LCN2はマクロファージを免疫抑制状態へ誘導してT細胞の腫瘍内浸潤を阻み、抗LCN2抗体によりマウス腫瘍のT細胞浸潤と縮小が促進され、既存免疫療法との併用で効果が増強した。
NYU Langone Healthの研究者らは、lipocalin 2（LCN2）と呼ばれるタンパク質が、特に肺がんおよび膵がんにおいて、がん細胞が免疫系を回避するのを助ける上で重要な役割を果たすことを突き止めた。2026年2月18日付でNatureに掲載された本研究は、ストレス下にあるがん細胞がLCN2を放出し、周囲の免疫細胞を操作して腫瘍への攻撃を妨げることを明らかにしている。
本研究で焦点となったのは、細胞が栄養不足などの過酷な条件を生き延びるために用いる「統合ストレス応答（integrated stress response：ISR）」と呼ばれる細胞生存経路である。異常で侵襲的ながん増殖を続けるがん細胞は、絶えず飢餓の脅威にさらされ、常にストレス下にあり、ISRが常時オンになっている。
がん細胞におけるISRは、Activating Transcription Factor 4（ATF4）と呼ばれるタンパク質の産生を引き起こし、さらにATF4は、がん細胞の生存を助ける多くの遺伝子の働きを誘導する。今回の研究は、ATF4が免疫系から腫瘍を守るために、細胞にLCN2を放出するよう指示することも示した。
研究チームは、LCN2がATF4のメッセージを受け渡し、腫瘍内に豊富に存在する免疫細胞の一種であるマクロファージを「免疫抑制」モードへ切り替えることで、がんを殺すT細胞が腫瘍内に侵入するのを防ぐことを見いだした。ATF4はがん細胞の内部で働く一方、LCN2は細胞外に放出されるため、薬剤によって標的としやすい。
研究チームが、がんを発症させると同時にLCN2を欠損させたマウスを作製したところ、腫瘍の増殖は遅くなった。この効果が健全な免疫系を有するマウスでのみ認められたことから、LCN2の重要な役割の一つは、腫瘍に対する免疫攻撃を遮断することにあると示唆された。
チームは、肺がん患者100人超および膵がん患者30人の腫瘍サンプルを解析した。LCN2高値は生存期間中央値52カ月と関連しており、低値患者の79カ月と比較して短かった。
研究者らは、免疫タンパク質を実験室で作製した抗体療法を設計し、LCN2に結合して阻害することで、マクロファージを操作できないようにし、排除されていたT細胞を腫瘍内へ戻した。LCN2を阻害する抗体で治療すると、マウスの腫瘍はT細胞であふれ、縮小した。さらに、LCN2抗体を既存の免疫療法薬と併用すると効果は一段と高まり、侵襲性の高い肺がんマウスにおける生存期間が延長した。
研究者らは、免疫療法に抵抗性を示す他のがん種でもLCN2が同様の役割を担うかどうかを検討するとともに、LCN2標的治療を他の免疫療法アプローチと組み合わせる可能性を探ることに意欲を示している。この発見は、新たな個別化免疫療法レジメンやLCN2標的薬の開発につながり、肺がん、膵がん、ならびに他の治療困難ながん患者の転帰改善に寄与する可能性がある。