CDK阻害薬の最新動向：承認済みCDK4/6薬から次世代CDK2戦略へ
CDK4/6阻害薬は2010年代後半の臨床承認以降、ER+/HER2-（HR+/HER2−）乳がんの標準治療を大きく変革し、内分泌療法との併用で無増悪生存期間を有意に改善してきた。一方でRB1喪失やCDK2のアップレギュレーションなどの耐性機序が明らかとなり、選択的CDK2阻害薬や二重CDK2/4戦略、さらには標的タンパク質分解薬といった新モダリティの開発が進んでいる。
2010年代後半にCDK4/6阻害薬が臨床承認されたことは、ER+/HER2- 乳がん治療における画期的な転換点となった。これらの薬剤は標準治療を変革し、患者転帰を改善した。このマイルストーンは、初期のpan-CDK阻害薬にさかのぼる数十年にわたる研究の成果であり、最終的に選択的CDK4/6化合物の開発へと結実した。
CDK4/6阻害薬であるpalbociclib、ribociclib、abemaciclibは、内分泌療法と併用することで無増悪生存期間の顕著な延長をもたらし、HR+/HER2− 乳がん治療を大きく変えた。いずれも中核となる結合特性を共有する一方で、キナーゼ選択性の違いが投与スケジュールや安全性プロファイルの差として現れる。
RB1喪失やCDK2のアップレギュレーションを伴うことが多い新たな耐性機序が、次世代のCDK4選択的戦略および二重CDK2/4戦略の開発を後押ししている。高い活性と選択性を備えたCDK2阻害薬は、単剤および併用レジメンとして臨床で評価が進められており、とりわけCDK4/6阻害薬に対する耐性の克服を目的としている。
標的タンパク質分解薬などの新しいモダリティも、注目を集めつつある。初の臨床承認CDK2阻害薬の開発レースをリードする化合物に加え、前臨床段階で検討されている新たなモダリティは、乳がんにおける治療耐性への対応という次なるフロンティアを示している。