HER2陽性転移性乳がん一次治療でEnhertu＋pertuzumabが承認

Enhertu（trastuzumab deruxtecan）とpertuzumabの併用が、FDA承認の検査で判定されたHER2陽性の切除不能または転移性乳がんの成人患者に対する一次治療として米国で承認された。2025年12月15日に発表されたこの承認は、本患者集団における10年以上ぶりの新たな治療選択肢となる。

今回の承認は、FDAによる優先審査（Priority Review）およびブレークスルー治療薬指定（Breakthrough Therapy Designation）を経たもので、第III相DESTINY-Breast09試験の結果に基づく。データは2025年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表され、The New England Journal of Medicineに掲載された。

試験では、HER2陽性転移性乳がん患者の一次治療として、Enhertu＋pertuzumabは、taxane＋trastuzumab＋pertuzumab（THP）と比較して、疾患進行または死亡のリスクを44%低下させた（ハザード比0.56；95%信頼区間［CI］0.44-0.71；p<0.0001）。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、Enhertu＋pertuzumabが40.7カ月であったのに対し、THPは26.9カ月であった。Enhertu＋pertuzumabとTHPのPFSのベネフィットは、サブグループ全体で一貫していた。

DESTINY-Breast09におけるEnhertu＋pertuzumabの安全性プロファイルは、各治療単独で既知のプロファイルと一致しており、新たな安全性上の懸念は認められなかった。本申請は、患者が安全で有効な治療へ可能な限り早期にアクセスできるようにするFDAの取り組みであるReal-Time Oncology Review（RTOR）の下で承認された。

米国での規制当局への申請は、参加する国際パートナー間でがん領域の医薬品を同時に申請・審査する枠組みを提供するProject Orbisの下でも審査された。Project Orbisの一環として、Enhertu＋pertuzumabの一次治療レジメンは、スイスのSwissmedic（SMC）およびシンガポールのHealth Sciences Authority（HSA）で審査中である。その他の国でも別途、規制当局への申請が審査されている。

米国での今回の承認を受け、一次治療の切除不能または転移性HER2陽性乳がんの適応に関するマイルストン支払いとして、AstraZenecaからDaiichi Sankyoに1億5000万ドルの支払いが発生する。米国におけるEnhertuの売上はDaiichi Sankyoに計上される。

別途、後ろ向きのリアルワールド研究として、イタリアの12の紹介病院においてtrastuzumab deruxtecan（T-DXd）を受けたHER2陽性転移性乳がん患者の転帰が評価された。DE-REAL試験では、年齢、体格指数（BMI）、毒性グレード、薬物相互作用（DDIs）など多数の臨床的特徴に基づき患者転帰を検討した。評価項目には、リアルワールド無増悪生存期間（rwPFS）および全生存期間（OS）が含まれた。

本研究には計143例が組み入れられ、年齢中央値は全体で66歳（範囲37～90歳）で、T-DXd治療開始時の年齢中央値は57歳であった。男性は4例（3%）、女性は139例で、そのうち64例は閉経後であった。エストロゲン受容体陽性は75%に認められた。

追跡期間中央値12カ月時点で、年齢はrwPFS中央値と有意な関連を示さず、75歳未満では10カ月、75歳以上では9カ月であった（ハザード比［HR］1.37；P =.47）。rwPFS中央値は、65歳未満で10カ月、65歳以上で8カ月であった（HR 1.41；P =.22）。

一方、65歳未満ではOS中央値が12カ月であり、65歳以上のOS中央値10カ月と比較して良好であった（HR 2.06；P =.02）。併存疾患および多剤併用の割合は、65歳未満と比べて65歳以上で高かった（48.6% vs 18.9%；P =.001）。

BMIが25 kg/m2以上の患者ではrwPFS中央値が11カ月であり、BMIが25 kg/m2未満の患者のrwPFS中央値9カ月より有意に長かった（HR 0.58；P =.04）。ただし、OS中央値はBMIによる有意差は認められなかった（それぞれ12カ月 vs 11カ月；HR 0.88；P =.7）。

また、BMI中央値が高いことと毒性の出現には関連が認められた（P =.01）。特に、悪心はBMIが25 kg/m2以上の患者で、BMIが25 kg/m2未満の患者より多い傾向がみられた（P =.019）。

一般に、ベースラインでのDDIsは生存転帰と有意な関連を示さなかった。しかし、いずれかのリスクを伴うDDIsを有する患者は、リスクのないDDIsの患者よりも、悪心（P =.018）または無力症（asthenia）（P =.003）をより頻繁に経験した。全体として、本研究の患者では26%で減量が報告され、T-DXdの恒久的中止は3%で報告された。

Enhertuは、Daiichi Sankyoが創製した、HER2を標的とするDXd抗体薬物複合体（ADC）として特異的に設計された製剤であり、AstraZenecaとDaiichi Sankyoが共同で開発・商業化している。2022年には乳がんの新規診断が200万例以上、世界全体の死亡は66万5000人以上と報告された。米国では毎年30万例以上の乳がんが診断され、4万2000人以上が死亡している。