HER2陽性乳がん：一次治療と術前補助療法で進む治療の進歩

Human epidermal growth factor receptor 2（HER2）陽性乳がんは、全乳がん腫瘍の15%〜20%を占める。このサブタイプでは、がん細胞の増殖を助けるHER2タンパク質が腫瘍細胞表面に異常に高いレベルで発現している。その結果、HER2陽性がんは通常、HER2陰性がんよりも増殖が速い。しかし、HER2タンパク質を特異的に標的とする薬剤が利用可能であるため、これらのがんはHER2陰性がんより治療に反応しやすいことが多い。

New England Journal of Medicineに最近掲載された第3相臨床試験（clinical trial）では、HER2陽性乳がんの一次治療としてtrastuzumab deruxtecan（TD）が検討された。trastuzumab deruxtecanは抗体薬物複合体（ADC）であり、HER2タンパク質に結合する分子と、がん細胞を殺す薬剤を組み合わせたものを意味する。このアプローチにより治療が腫瘍へ直接送達され、がん細胞を破壊できる。

本試験では参加者を3群に割り付けた。1群はTDに、HER2を標的とする別の薬剤であるpertuzumabを併用した。2群はTDにプラセボを併用した。3群はタキサン系化学療法、trastuzumab、pertuzumabの併用（THP）を受けた。これはHER2陽性乳がんにおける現行の標準治療である。

試験（NCT04784715）の中間解析によると、TD＋pertuzumabを受けた女性（383人）の無増悪生存期間中央値は40.7カ月で、THPを受けた女性（387人）の26.9カ月と比べて延長していた。奏効率はTD＋pertuzumab群で約6%高く、完全奏効率は約7%高かった。重篤な副作用の割合は両群で同程度であった。

術前補助療法（neoadjuvant setting）では、第2相TRAIN-3試験により、乳房MRIを用いて画像上の完全奏効例を同定することで、化学療法の期間を個別化できることが示された。The Lancet Oncologyに掲載された単群のオランダ研究では、2019年4月から2021年5月にかけて、ステージII〜IIIのHER2陽性乳がん患者467人が登録された。

患者の約半数はホルモン受容体陰性で、残りはホルモン受容体陽性腫瘍であった。大半の患者（87%）は臨床病期T2〜T3で、60%にリンパ節転移があった。全体の平均年齢は51歳で、半数弱（45%）が閉経後であった。

造影乳房MRIは、治療反応を評価するために術前補助療法の3サイクルごとに繰り返し実施された。早期に画像上の完全奏効（原発腫瘍領域における病的造影効果の消失と定義）を得た場合、または最大9サイクルの化学療法を完了した後に、患者は乳房温存手術または乳房切除術を受けた。

本研究では、1〜3サイクルのみで手術へ移行した患者の3年イベントフリー生存率は、ホルモン受容体陰性群で96·1%、ホルモン受容体陽性群で98·6%であった。これに対し、7〜9サイクルを受けた患者では、それぞれ90·6%および85·4%であった。

このアプローチは臨床的有効性を損なうことなく、治療関連毒性を低減できる。治療期間中に報告された有害事象の多くは術前補助化学療法中に発生し、グレード3〜4の有害事象の発生率は術前補助化学療法サイクル数の増加とともに上昇した。治療関連の重篤な有害事象は、術前補助化学療法を1〜3サイクル受けた160人中17人（11%）、4〜6サイクル受けた149人中18人（12%）、7〜9サイクル受けた158人中21人（13%）に発生した。

同様に、末梢神経障害の発生率も治療サイクル数とともに増加し、1〜3サイクルで13%、4〜6サイクルで35%、7〜9サイクルで51%であった。本研究は、乳房MRI所見に基づけば、ホルモン受容体陰性の患者の3人に1人、ホルモン受容体陽性の患者の6人に1人が、有効性を損なうことなく短縮された術前補助レジメンで効果的に治療可能であると指摘した。

TRAIN-3試験はRoche Netherlandsの資金提供を受けた。