GLP-1薬、脳への影響は一長一短：神経保護の兆候も認知症リスクに疑問符
ジョンズ・ホプキンス大学の研究では、GLP-1薬の長期使用者で認知症リスクが上昇する可能性が示されたが、これは患者の寿命延長に起因する可能性がある。一方、JCI誌の総説では、前臨床研究においてGLP-1薬に神経保護作用のシグナルが認められたものの、ヒトにおける一貫した認知機能改善効果は未だ証明されていない。
新たな研究により、GLP-1受容体作動薬が脳の健康に及ぼす影響について相反する結果が示された。一方の研究では長期使用後に認知障害リスクが上昇する可能性が示唆される一方、別の総説では同薬剤が神経変性を遅らせる有望なシグナルが認められている。
ジョンズ・ホプキンス大学医学部とニューヨーク・メディカル・カレッジ（ニューヨーク州ヴァルハラ）の研究者らは、GLP-1薬を服用している2型糖尿病成人は、服用していない患者と比較して、10年間の使用後に認知障害を発症するリスクが上昇することを報告した。この知見はシカゴで開催された米国神経学会（American Academy of Neurology）年次総会で発表された。しかし研究者らは、このリスク上昇はGLP-1患者、特に女性の寿命が延びたことに関連している可能性があると警告し、GLP-1薬と認知症の関連性をより深く理解するには追加の臨床試験が必要だと述べている。
対照的に、Journal of Clinical Investigation誌に最近掲載された総説では、神経変性疾患に対する疾患修飾療法としてのGLP-1受容体作動薬の生物学的メカニズムと臨床的可能性が検討された。著者らは、GLP-1受容体作動薬がインスリンシグナル伝達と重複する経路を活性化し、代謝バランスを回復させることで、インスリン抵抗性と神経変性を結びつけるサイクルを遮断する可能性があることを明らかにした。一部の研究者は、これらの薬剤を運動関連の代謝シグナル伝達の部分的な薬理学的模倣薬と表現している。
前臨床研究では、GLP-1受容体作動薬による毒性タンパク質負荷の低減と神経細胞の完全性維持が示されているが、ヒトにおける決定的な疾患修飾効果は未だ証明されていない。フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影（FDG-PET）を用いた画像研究では、治療を受けた一部の患者で脳のグルコース代謝がより長く維持されることが示唆されている。しかし、これらの効果が直接的な脳内移行を反映しているのか、全身的な代謝変化によるものなのかは依然として不明であり、一貫した認知機能改善効果は確立されていない。
観察研究ではGLP-1使用者における認知症発症率の低下が報告されており、リキシセナチド（lixisenatide）の第II相試験ではパーキンソン病における運動機能進行の緩やかな抑制が示唆された。疫学モデリングの予測によれば、2040年までに神経変性疾患は世界の死因第2位になると見込まれている。高齢化する世界人口の中でアルツハイマー病、パーキンソン病、および関連疾患の罹患率は上昇しているが、疾患経過を修飾できる薬物治療は限られている。
GLP-1薬のクラスには、Ozempic、Wegovy、Mounjaro、Zepbound、Victoza、Saxenda、Trulicity、Rybelsusが含まれる。Novo Nordisk社はOzempicとWegovy（いずれもセマグルチド含有）を製造し、Eli Lilly社はMounjaroとZepboundを製造している。両社は通常注射剤として投与されるこれらの薬剤の錠剤版を展開している。