第3相試験でFactor XIa阻害薬が出血リスクを増やさず脳卒中再発を抑制

第3相OCEANIC-STROKE試験により、経口Factor XIa阻害薬asundexianは、非心原性虚血性脳卒中または高リスク一過性脳虚血発作（TIA）の患者において、標準的な抗血小板療法単独と比べ、虚血性脳卒中の再発を約26%低下させることが示された。本試験は12,327人を登録し、試験薬で主要出血イベントの増加は認められなかった。

OCEANIC-STROKEは、多施設・国際・無作為化・プラセボ対照・二重盲検・イベント駆動型試験であった。軽症〜中等症の虚血性脳卒中または高リスクTIAの患者に対し、標準的な抗血小板療法に上乗せして、asundexian 50 mgを1日1回、またはプラセボを投与し、抗血小板薬の単剤使用か二剤併用かで層別化した。参加者は症状発症から72時間以内に無作為化され、画像検査で動脈硬化性疾患の証拠、またはラクナ梗塞ではない梗塞の所見が必要であった。抗凝固療法が必要な患者、または外傷性でない頭蓋内出血の既往を有する患者は除外された。

主要有効性評価項目は初回の虚血性脳卒中までの期間、主要安全性評価項目はISTH主要出血であった。asundexianは試験期間を通じて虚血性脳卒中の絶対リスクを2.2%低下させ、標準治療単独と比較して相対リスクを約26%低下させる結果となった。安全性の観点では、asundexian群はプラセボ群と比べ主要出血の増加は認められなかった。

Factor XIa阻害薬の開発は、自然にFactor XI欠損を有する人では血栓性イベントが少なく、出血リスクが著明に増加しているようには見えないという観察に基づく。これにより、正常な止血や創傷治癒を妨げずに病的な血栓形成を減らす薬剤であれば、理論上、出血リスクを増やさずに脳卒中リスクを低減できる可能性があるとの仮説が導かれた。

試験集団は、心房細動に関連しない脳卒中患者で構成された。患者はラクナ梗塞であってもよいが、動脈硬化の既往が何らか同定されている必要があった。本研究は、近年の二次脳卒中予防試験の中でも規模の大きい試験の一つである。

主要出血を増やさずに虚血性イベントを減らせる点は、このアプローチを従来の抗凝固戦略と差別化する。というのも、抗血栓戦略の強化は歴史的に出血増加という代償を伴ってきたためである。Factor XIの遺伝学的欠損は、脳内出血の増加を伴うことなく虚血性脳卒中の発生率が低いことと関連している。