研究者ら、がん患者の免疫療法耐性を克服する手法を開発

中国とオーストラリアの研究者は、腫瘍内でがんと戦うT細胞の有効性を高める方法をそれぞれ独立に特定し、免疫チェックポイント阻害（ICB）療法に最大60%の患者が反応しない理由の解明につながる可能性を示した。免疫チェックポイント阻害はメラノーマなどのがん治療を一変させたが、反応が得られない背景は依然として不明な点が多い。

中国の研究チームは、腫瘍の遺伝子変異が微小環境をどのように作り替え、免疫応答を調節するのかを明らかにする新たな技術プラットフォームCLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）を確立した。この研究は木曜日に学術誌Cellに掲載され、中国科学院・分子細胞科学卓越イノベーションセンター（上海）のチームが、上海交通大学および広州実験室のチームと共同で実施した。

新しい技術プラットフォームを用いて研究者らは、よく見られる腫瘍抑制遺伝子391個を解析し、それらが腫瘍微小環境をどのように再構築するかを調べた上で、7つの異なるサブタイプに分類した。研究者らは、特定の腫瘍抑制遺伝子の喪失がコラーゲンの大量蓄積を引き起こすことを見いだした。過剰なコラーゲンにより腫瘍構造が極めて緻密になり、壁のように作用して、T細胞が腫瘍へ到達してがんを殺傷するのを妨げる。

チームは、このバリアの「設計者」としてLOXL2と呼ばれる特定の分子を同定した。マウスでの試験では、LOXL2を阻害することでコラーゲンの壁を溶かせることが示された。これによりT細胞が腫瘍内へ侵入できるようになり、免疫療法薬の効果が大幅に高まった。

CAR-T細胞療法の大きな課題の1つは、固形腫瘍に入り込めない点にある。ヒト腫瘍をCAR-Tで治療する際に、小分子でこのタンパク質を標的化できれば、CAR-T治療成績を大きく改善できる可能性があるが、臨床応用には依然として安全性評価が必要である。CAR-Tは、患者のT細胞を遺伝子改変してがん細胞を認識・攻撃できるようにする免疫療法である。

別の研究として、Peter MacおよびUniversity of Western Australiaの教授らが率いるオーストラリアの研究者は、抗腫瘍T細胞応答の質と持続性を高める新たな方法を同定した。この研究成果は学術誌Nature Immunologyに掲載された。

このプロセスには、Fms-related tyrosine kinase 3 ligand（Flt3L）と呼ばれるタンパク質が関与する。Flt3Lは体内に自然に存在し、樹状細胞の健全な機能に必要である。樹状細胞は、T細胞に対して「いつ」「どのように」応答すべきかを指示する重要な免疫細胞である。研究者らは、Flt3L濃度を上げることで、腫瘍に最も近いリンパ節（免疫応答が始まる場所）における特殊な樹状細胞が増え、その結果、抗腫瘍応答を維持できる早期段階のT細胞集団がプライミングされることを示した。

実験室で作製したFlt3LとICB薬（anti-CTLA-4 therapy）を投与したマウスでは、腫瘍殺傷効果の増強が観察された。がんが免疫系から逃れる方法の1つはT細胞を沈黙させることであり、ICBはこれらT細胞上の受容体を遮断して、がんがそれらをオフにできないようにすることで作用する。本研究は、より質が高く長寿命のT細胞が産生・維持されるようにする新たな手段を示し、これらが腫瘍組織へ到達した際に、ICBが抗がん闘争にT細胞を継続的に関与させられることを示唆している。