Une nouvelle cible thérapeutique identifiée contre les infections à E. coli résistantes aux antibiotiques
Des chercheurs de l’University of Alberta ont identifié la protéase **GlpG** comme une nouvelle cible thérapeutique contre E. coli résistant aux antibiotiques, responsable d’environ 250 000 décès par an liés aux infections urinaires (UTI). En laboratoire, l’inhibition de GlpG a empêché l’adhésion bactérienne, l’invasion cellulaire et la formation de biofilms.
Une équipe de recherche de l’University of Alberta a identifié une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les bactéries E. coli pathogènes — responsables de près de 250 000 décès par an dus aux infections urinaires (UTI) et de plus en plus résistantes aux antibiotiques. Des travaux récemment publiés dans Nature Communications montrent comment la protéase GlpG, située dans la membrane cellulaire, est centrale dans la capacité de la bactérie à infecter les cellules humaines et à résister au traitement.
« Cette protéase, chez E. coli pathogène, est essentielle à la formation de facteurs de virulence appelés pili, de petites excroissances ressemblant à des poils à la surface bactérienne qui aident la bactérie à adhérer aux tissus », explique l’investigatrice principale Joanne Lemieux, professeure de biochimie et vice-doyenne à la recherche de la Faculty of Medicine & Dentistry. « Elle joue aussi un rôle clé dans la formation de biofilms qui protègent les bactéries du système immunitaire et des antibiotiques, entraînant des infections persistantes et chroniques. »
L’équipe a montré qu’en inhibant la protéase GlpG chez E. coli pathogène, elle empêchait l’adhésion bactérienne et l’invasion des cellules de la vessie et du rein. Cela a stoppé la formation de biofilms protecteurs et éliminé des biofilms qui avaient déjà commencé à se former.
Le taux mondial de décès dus aux UTI a augmenté de 140 pour cent entre 1990 et 2019, en grande partie à cause de l’augmentation de la résistance à des classes d’antibiotiques couramment prescrits. L’WHO a classé E. coli parmi les agents pathogènes d’importance critique. On anticipe qu’en 2050, les décès dus à la résistance aux antimicrobiens seront équivalents à ceux dus au cancer.
Jusqu’à un cinquième des infections à E. coli sont déjà résistantes aux antibiotiques. Des inhibiteurs de protéases sont déjà utilisés comme médicaments pour traiter d’autres maladies, telles que des troubles sanguins, le HIV et le COVID-19.
« Les UTI ne touchent pas seulement les femmes », souligne l’investigatrice principale. « Il existe des patients pédiatriques atteints d’UTI chroniques. Les patients, hommes et femmes, porteurs de cathéters développent des infections urinaires. Des personnes survivent à un traitement du cancer du rein et à une maladie rénale, mais succombent ensuite à une urosépse. » E. coli pathogène est également impliqué dans les maladies inflammatoires de l’intestin, la maladie de Crohn et les obstructions de stents urétéraux, qui nécessitent actuellement un remplacement chirurgical.
Le laboratoire se concentre désormais sur le développement de nouveaux médicaments capables d’inhiber la protéase chez E. coli pathogène tout en laissant intact E. coli bénéfique dans l’intestin. Le premier auteur de l’article, Jimmy Lu, a réalisé ces travaux dans le cadre de sa thèse de doctorat et est désormais boursier postdoctoral Mitacs auprès du partenaire industriel Applied Pharmaceutical Innovation. Le développement d’un médicament peut prendre jusqu’à 10 ans, mais le laboratoire a acquis de l’expérience dans ce domaine pendant la pandémie et détient plusieurs brevets pour de nouveaux antiviraux.
L’équipe de recherche a collaboré avec des collègues en biochimie, microbiologie médicale et pédiatrie. Le financement de ces travaux provenait de la Canada Foundation for Innovation, du Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada et de l’Alberta Graduate Excellence Scholarship. Les travaux ont également été soutenus par la Stollery Children's Hospital Foundation et l’Alberta Women's Health Foundation via WCHRI et Striving for Pandemic Preparedness - The Alberta Research Consortium.