Les progrès des CAR T ciblent les tumeurs solides et une destruction sélective des cancers
Des chercheurs ont mis au point des cellules CAR T modifiées capables de contourner l’inhibition par la prostaglandine E2 dans les tumeurs solides, ainsi qu’une thérapie sélective ciblant IGHV4-34 qui épargne les cellules immunitaires saines. Ces approches visent des limites majeures des traitements actuels, notamment l’immunosuppression et l’échappement antigénique.
Les chercheurs de l’hôpital universitaire LMU ont génétiquement modifié des cellules CAR T thérapeutiques afin qu’elles ne puissent plus produire de récepteurs à la prostaglandine E2, ce qui permet à ces cellules de détruire des sites tumoraux solides. Les cellules modifiées ne peuvent plus être bloquées par le métabolite prostaglandine E2, qui supprime la fonction des cellules T dans le microenvironnement tumoral en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules T. L’étude est publiée dans la revue Nature Biomedical Engineering.
En 2024, le groupe de recherche avait déjà montré que le métabolite prostaglandine E2 peut bloquer les cellules T — les cellules tueuses du système immunitaire — à proximité d’une tumeur, de sorte qu’elles n’attaquent pas les cellules cancéreuses. C’est l’une des raisons pour lesquelles les cellules CAR T thérapeutiques ont manqué de succès contre les tumeurs solides telles que les cancers de l’intestin ou du pancréas.
L’équipe d’immunopharmacologie de l’Institute of Clinical Pharmacology, en étroite coopération avec l’University of Tübingen, a démontré l’efficacité des cellules CAR T modifiées dans des modèles de cancer du sein ou du pancréas, dans lesquels les cellules CAR T maintenaient les tumeurs sous contrôle. En outre, ces cellules CAR T se sont révélées très efficaces dans des échantillons tumoraux de patients atteints de cancer du pancréas ou de l’intestin, ou de tumeurs neuroendocrines.
Bientôt, il sera possible de tester cette approche dans des études cliniques. Dans un premier temps, cela ne concernera pas des personnes atteintes de tumeurs solides, mais de lymphomes. À ce jour, à peine la moitié des patients atteints de lymphome ont pu bénéficier d’une thérapie CAR T. D’après les résultats, il y a de bonnes chances que la thérapie avec PGE2 silencée soit nettement plus efficace. Si cela se confirme, une étude chez des patients atteints de tumeurs solides pourrait suivre, si un financement adéquat est trouvé.
Dans un développement distinct, une équipe de recherche dirigée par l’University of Pennsylvania a mis au point une cellule CAR-T, CART4-34, qui attaque sélectivement une protéine de surface spécifique fréquente dans les cellules cancéreuses mais rare dans les cellules normales. La thérapie a été rapportée dans la revue internationale Science Translational Medicine.
La thérapie CAR-T CD19 actuelle, approuvée par la U.S. Food and Drug Administration (FDA), agit en ciblant une molécule appelée CD19 à la surface des cellules B afin de les détruire. Le problème est que CD19 est présent non seulement sur les cellules cancéreuses, mais aussi sur les cellules B normales. Les cellules B sont des cellules immunitaires qui produisent naturellement des anticorps pour lutter contre les infections. Avec la thérapie CAR-T CD19, les cellules B normales sont également éliminées, laissant le patient dans un état d’immunosuppression au long cours. De plus, en cas de rechute, on rapporte dans un nombre significatif de cas un échappement antigénique négatif, où les cellules cancéreuses perdent l’expression de CD19 et deviennent invisibles pour les cellules CAR-T.
L’équipe de recherche s’est attachée à trouver une cible abondante sur les cellules cancéreuses mais rare sur les cellules normales. Le gène IGHV4-34 n’est présent que dans environ 5% des cellules B normales. Il est retrouvé à une fréquence bien plus élevée dans les lymphomes et les leucémies, qui résultent de la transformation cancéreuse de cellules B.
L’analyse par l’équipe de 74 930 cas de ces cancers du sang a révélé que ce gène était présent chez 63,6% des patients atteints de lymphome vitréorétinien primitif (PVRL), 34,7% de ceux atteints de lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL), et 30,2% de ceux présentant un sous-type de lymphome diffus à grandes cellules B (ABC-DLBCL).
La version initiale a détruit sélectivement les cellules cancéreuses dans des expériences in vitro au niveau cellulaire. Toutefois, lorsqu’elle a été testée chez des souris greffées avec des cellules cancéreuses, son efficacité était inférieure à celle de la thérapie CAR-T CD19 existante. La cause était un problème structurel. On a constaté que le récepteur des cellules B cible (BCR) dépassait davantage de la membrane cellulaire que CD19, ce qui rendait difficile l’approche des cellules CAR-T au plus près des cellules cancéreuses. L’équipe a considérablement raccourci la région de liaison du CAR qui s’étend à l’extérieur de la cellule, permettant aux cellules CAR-T de se lier plus étroitement aux cellules cancéreuses.
Le CART4-34 amélioré a montré des effets de suppression tumorale et des améliorations du taux de survie équivalents à ceux d’un CAR-T CD19 conventionnel chez des souris greffées avec un lymphome diffus à grandes cellules B. Une analyse génétique après co-culture avec des cellules B de donneurs sains a montré que CART4-34 ne réduisait que les cellules portant IGHV4-34, laissant les autres cellules B normales intactes. En pratique, il a éliminé sélectivement les cellules cancéreuses tout en préservant la fonction immunitaire.
La thérapie a également montré un potentiel d’application dans le lupus, une maladie auto-immune. Chez un nombre significatif de patients atteints de lupus, des anticorps IGHV4-34 sont retrouvés à des niveaux élevés et sont associés à la sévérité de la maladie. Des expériences avec des cellules de patients atteints de lupus ont montré que CART4-34 n’éliminait que les cellules problématiques portant IGHV4-34 et leurs auto-anticorps, tout en préservant les cellules B normales.
L’équipe prévoit le premier essai clinique chez des patients atteints de cancers du sang ou de lupus sévère porteurs de IGHV4-34.
L’utilisation de cellules CAR T pour orienter le système immunitaire d’un patient atteint de cancer contre les cellules tumorales, et ainsi combattre cette maladie potentiellement mortelle, fonctionne souvent très bien chez des patients atteints de certaines leucémies (cancer du sang) et de lymphomes (cancer des ganglions lymphatiques). CAR-T signifie cellule T modifiée par récepteur antigénique chimérique. Les cellules cancéreuses utilisent divers stratagèmes moléculaires pour échapper aux voies d’attaque normales de ces cellules du système immunitaire. En conséquence, les cellules immunitaires ne reconnaissent plus leurs ennemis, les cellules cancéreuses. Dans les thérapies modernes, des cellules T peuvent être prélevées chez les patients et modifiées génétiquement pour produire une certaine protéine (CD19) à leur surface. Lorsque ces cellules CAR T modifiées sont réintroduites dans l’organisme, CD19 garantit que les cellules CAR T reconnaissent les cellules cancéreuses et s’y lient avec précision. Cela entraîne la mort des cellules cancéreuses.
Malheureusement, les tumeurs solides comme les cancers de l’intestin, du pancréas, de la prostate et du poumon ont développé des mécanismes rendant les cellules CAR T inefficaces. Les tumeurs solides posent depuis longtemps un défi aux développeurs de CAR-T en raison de l’hétérogénéité antigénique, d’une infiltration limitée des cellules T et de microenvironnements tumoraux immunosuppresseurs.
Malgré l’efficacité de la thérapie par cellules CAR T, un important déficit de délivrance persiste. Seuls 25% à 30% des patients éligibles reçoivent effectivement la thérapie CAR T dont ils ont besoin. Le simple fait d’optimiser l’accès des patients aux traitements existants pourrait tripler le taux de guérison du lymphome à grandes cellules.
Dans une petite étude pilote débutée à l’été 2010, certains patients atteints de leucémie ayant épuisé les autres options thérapeutiques n’ont plus aucune trace de la maladie plus de quatre ans après avoir reçu un type expérimental de thérapie appelée cellules CAR T. L’étude portant sur 14 patients a inclus des personnes qui n’avaient pas bénéficié des traitements standards de la leucémie lymphoïde chronique (CLL), un cancer des globules blancs qui touche le plus souvent les adultes. Le premier patient à avoir reçu la thérapie est exempt de cancer après cinq ans, et un autre des trois premiers patients inclus est également toujours en rémission. Tous les signes de cancer ont disparu chez quatre patients, soit 29%, mais l’un d’eux est décédé près de deux ans après la thérapie en raison d’une infection sans rapport. Quatre autres patients ont obtenu une certaine réduction des tumeurs, avec des réponses durant en moyenne environ sept mois. Six patients, soit 43%, n’ont pas répondu à la thérapie, et leur leucémie a progressé en un à neuf mois.