Panorama des inhibiteurs de CDK : des CDK4/6 approuvés aux stratégies CDK2 de nouvelle génération
Les inhibiteurs de CDK4/6 ont transformé la prise en charge du cancer du sein HR+/HER2−, mais des mécanismes de résistance émergents alimentent le développement d’inhibiteurs sélectifs de CDK2 et de stratégies doubles CDK2/4. Des approches de nouvelle génération, y compris des dégradeurs de protéines ciblés, sont explorées pour surmonter les échecs thérapeutiques.
L’approbation clinique des inhibiteurs de CDK4/6 à la fin des années 2010 a marqué un tournant décisif dans le traitement du cancer du sein ER+/HER2-, transformant le standard de soins et améliorant les résultats pour les patientes. Cette étape clé est l’aboutissement de décennies de recherche, depuis les premiers inhibiteurs pan‑CDK jusqu’au développement de composés sélectifs de CDK4/6.
Les inhibiteurs de CDK4/6 palbociclib, ribociclib et abemaciclib ont remodelé la prise en charge du cancer du sein HR+/HER2−, avec des gains marqués de survie sans progression lorsqu’ils sont associés à une hormonothérapie. Bien qu’ils partagent des caractéristiques de liaison fondamentales, des différences de sélectivité vis‑à‑vis des kinases se traduisent par des schémas posologiques et des profils de tolérance variables.
Les mécanismes de résistance émergents, impliquant souvent une perte de RB1 ou une surexpression de CDK2, stimulent le développement de stratégies de nouvelle génération, à la fois sélectives de CDK4 et doubles CDK2/4. Des inhibiteurs de CDK2 hautement puissants et sélectifs sont évalués en clinique, en monothérapie comme en associations, notamment pour surmonter la résistance aux inhibiteurs de CDK4/6.
De nouvelles modalités, notamment les dégradeurs de protéines ciblés, s’imposent également. Les principaux composés engagés dans la course au premier inhibiteur de CDK2 cliniquement approuvé, ainsi que les nouvelles modalités explorées en préclinique, représentent la prochaine frontière pour répondre à la résistance aux traitements dans le cancer du sein.