Enhertu plus pertuzumab approuvé en première ligne dans le cancer du sein métastatique HER2+

Enhertu (trastuzumab deruxtecan) en association avec pertuzumab a été approuvé aux États-Unis en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique, tel que déterminé par un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA). L’approbation, annoncée le 15 décembre 2025, constitue le premier nouveau traitement depuis plus de dix ans pour cette population de patients.

Cette approbation fait suite à une procédure d’examen prioritaire (Priority Review) et à l’octroi du statut de thérapie innovante (Breakthrough Therapy Designation) par la FDA, et repose sur les résultats de l’essai de phase III DESTINY-Breast09. Les données ont été présentées lors du congrès annuel 2025 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et publiées dans The New England Journal of Medicine.

Dans l’essai, Enhertu en association avec pertuzumab a réduit de 44% le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à un schéma associant un taxane, trastuzumab et pertuzumab (THP) (sur la base d’un hazard ratio de 0,56 ; intervalle de confiance [IC] à 95% : 0,44-0,71 ; p<0,0001) en traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif. La survie sans progression (progression-free survival, PFS) médiane était de 40,7 mois avec Enhertu plus pertuzumab, contre 26,9 mois avec THP. Le bénéfice en PFS d’Enhertu plus pertuzumab par rapport à THP était cohérent dans l’ensemble des sous-groupes.

Le profil de tolérance d’Enhertu plus pertuzumab dans DESTINY-Breast09 était conforme aux profils connus de chacune des thérapies prises individuellement, sans nouveau signal de sécurité identifié. Cette demande a été approuvée dans le cadre du Real-Time Oncology Review (RTOR) de la FDA, une initiative de la FDA visant à garantir que des traitements sûrs et efficaces soient mis à la disposition des patients le plus tôt possible.

Le dossier réglementaire américain a également été examiné dans le cadre du Project Orbis, qui fournit un cadre pour la soumission et l’examen concomitants de médicaments oncologiques entre partenaires internationaux participants. Dans le cadre du Project Orbis, le schéma de première ligne Enhertu plus pertuzumab est en cours d’examen par Swissmedic (SMC) en Suisse et par la Health Sciences Authority (HSA) à Singapour. Des demandes réglementaires distinctes sont également en cours d’examen dans d’autres pays.

À la suite de cette approbation aux États-Unis, un montant de 150 millions de dollars est dû par AstraZeneca à Daiichi Sankyo au titre d’un paiement d’étape (milestone payment) pour l’indication en première ligne dans le cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique. Les ventes d’Enhertu aux États-Unis sont comptabilisées par Daiichi Sankyo.

Par ailleurs, une étude rétrospective en vie réelle a évalué les résultats chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif recevant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) dans 12 hôpitaux italiens de référence. L’étude DE-REAL a examiné les résultats des patients en fonction de nombreuses caractéristiques cliniques, notamment l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), la gradation des toxicités, les interactions médicamenteuses (drug-drug interactions, DDIs) et d’autres. Les critères d’intérêt comprenaient la survie sans progression en vie réelle (real-world progression-free survival, rwPFS) et la survie globale (overall survival, OS).

Au total, 143 patients ont été inclus dans l’étude ; l’âge médian était de 66 ans (intervalle : 37 à 90 ans) au total, et de 57 ans au début du traitement par T-DXd. Quatre patients (3%) étaient des hommes et 139 des femmes, dont 64 étaient ménopausées. Une positivité des récepteurs aux œstrogènes était présente chez 75% des patients.

Avec un suivi médian de 12 mois, l’âge ne semblait pas être significativement associé à la rwPFS médiane, qui était de 10 mois chez les patients de moins de 75 ans et de 9 mois chez ceux de 75 ans et plus (hazard ratio [HR] : 1,37 ; P =.47). Les durées médianes de rwPFS étaient de 10 mois chez les patients de moins de 65 ans et de 8 mois chez ceux de 65 ans et plus (HR 1,41 ; P =.22).

Cependant, chez les patients de moins de 65 ans, l’OS médiane était de 12 mois, ce qui était favorable par rapport à l’OS médiane de 10 mois chez les patients de 65 ans et plus (HR : 2,06 ; P =.02). Les taux de comorbidités et de polymédication étaient plus élevés chez les patients de 65 ans et plus que chez ceux de moins de 65 ans (48,6% vs 18,9% ; P =.001).

Les patients ayant un IMC de 25 kg/m2 et plus présentaient une rwPFS médiane de 11 mois, significativement plus longue que la rwPFS médiane de 9 mois chez les patients ayant un IMC inférieur à 25 kg/m2 (HR : 0,58 ; P =.04). En revanche, les durées médianes d’OS ne différaient pas significativement selon l’IMC (12 mois vs 11 mois, respectivement ; HR : 0,88 ; P =.7).

Une association a également été observée entre un IMC médian plus élevé et la présence de toxicités (P =.01). En particulier, les nausées semblaient plus fréquentes chez les patients ayant un IMC de 25 kg/m2 et plus, par rapport à ceux ayant un IMC inférieur à 25 kg/m2 (P =.019).

Globalement, les DDIs à l’inclusion ne semblaient pas être significativement associées aux résultats de survie. Toutefois, les patients présentant des DDIs à risque quelconque ont plus fréquemment présenté des nausées (P =.018) ou une asthénie (P =.003) que les patients sans DDIs à risque. Au total, parmi les patients de cette étude, des réductions de dose ont été rapportées chez 26% des patients, et un arrêt définitif de T-DXd a été rapporté chez 3%.

Enhertu est un conjugué anticorps-médicament (antibody drug conjugate, ADC) dirigé contre HER2 et spécifiquement conçu, de type DXd, découvert par Daiichi Sankyo et développé et commercialisé conjointement par AstraZeneca et Daiichi Sankyo. Plus de deux millions de cas de cancer du sein ont été diagnostiqués en 2022, avec plus de 665 000 décès dans le monde. Aux États-Unis, plus de 300 000 cas de cancer du sein sont diagnostiqués chaque année, avec plus de 42 000 décès.