La FDA accepte la demande d’AMM (NDA) de tirabrutinib dans le PCNSL en rechute/réfractaire et fixe une date d’action en décembre 2026

Le FDA a accepté une nouvelle demande d’autorisation de mise sur le marché (new drug application, NDA) pour tirabrutinib (Velexbru), un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton de deuxième génération, pour le traitement des patients atteints d’un lymphome primitif du système nerveux central en rechute/réfractaire. L’agence réglementaire a fixé, au titre du Prescription Drug User Fee Act, une date cible de décision au 18 décembre 2026.

La demande a été déposée dans le cadre de la voie d’approbation accélérée et s’appuie sur les résultats de l’étude PROSPECT de phase 2 (NCT04947319). La lecture la plus récente de l’essai a été présentée lors du congrès annuel 2025 de l’American Society for Clinical Oncology.

Avec un suivi médian de 11,5 mois, les patients traités par tirabrutinib (n = 48) ont obtenu un taux de réponse objective de 67% (IC à 95%, 52%-80%), dont 44% (IC à 95%, 29%-59%) de réponses complètes. L’incidence des réponses partielles, de la maladie stable et de la maladie progressive était de 23% (IC à 95%, 12%-37%), 19% (IC à 95%, 9%-33%) et 13% (IC à 95%, 5%-25%), respectivement. Un patient n’était pas évaluable (IC à 95%, 0%-11%).

La durée médiane de réponse avec tirabrutinib était de 9,3 mois (IC à 95%, 4,6-14,6) et le délai médian jusqu’à la réponse était de 1 mois (intervalle, 0,9-3,7 mois). La survie sans progression médiane était de 6 mois (IC à 95%, 5,3-11,1), tandis que la survie globale médiane n’était pas atteinte (IC à 95%, 12,5-NE).

Les patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’un PCNSL en rechute/réfractaire avec une lésion cérébrale mesurable de plus de 1,0 cm de diamètre, un statut fonctionnel ECOG de 0 à 2, une espérance de vie d’au moins 3 mois et ayant reçu auparavant au moins 1 traitement par méthotrexate à haute dose, étaient éligibles à l’inclusion. Les participants ont reçu 480 mg de tirabrutinib en monothérapie une fois par jour jusqu’à la fin du traitement, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

L’âge médian dans l’essai était de 65,5 ans (intervalle, 34-87) et 44% des patients étaient des hommes. Par ailleurs, la plupart des patients avaient un score de performance ECOG de 1 (63%), un score de performance de Karnofsky médian de 85 (intervalle, 50-100) et avaient reçu auparavant du rituximab (Rituxan; 90%) ou de la cytarabine (52%). Au total, 63% des patients avaient reçu 1 ligne de traitement antérieure pour le PCNSL. Tous les patients avaient reçu des traitements antérieurs par méthotrexate; les autres traitements antérieurs incluaient la radiothérapie (33%) et les greffes de cellules souches hématopoïétiques (10%). Légèrement plus de patients présentaient une maladie réfractaire (48%) au moment de leur traitement le plus récent qu’une maladie en rechute (46%).

Le critère d’évaluation principal de l’essai était le taux de réponse objective selon les critères de l’International PCNSL Collaborative Group et évalué par un comité de revue indépendant. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la durée de réponse, le délai jusqu’à la réponse, la meilleure réponse globale et la sécurité, la survie globale et la survie sans progression étant des critères exploratoires.

Les données de tolérance issues de l’étude de phase 2 ont montré que 98% des patients ont présenté au moins 1 effet indésirable apparu sous traitement, quel qu’en soit le grade, dont 56% avec des événements de grade 3 ou plus. Par ailleurs, 75% et 27% des patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement, quel qu’en soit le grade ou de grade 3 ou plus. Des effets indésirables graves apparus sous traitement sont survenus chez 44% des patients, et 10% ont présenté des événements indésirables graves liés au traitement.

Les effets indésirables apparus sous traitement, tous grades confondus, les plus fréquents comprenaient les chutes, la fatigue, l’anémie, la lymphopénie, les céphalées et la diarrhée. Les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou plus les plus fréquents comprenaient la neutropénie, les chutes, l’état confusionnel, l’éruption maculo-papuleuse, l’anémie et la lymphopénie. Des effets indésirables apparus sous traitement ayant conduit à une interruption de dose, une réduction de dose ou un arrêt de l’étude sont survenus chez 50%, 10% et 10% des patients.

Tirabrutinib a été bien toléré, avec des événements cardiaques survenant chez moins de 10% des patients, d’une sévérité ne dépassant pas le grade 2.

S’il est approuvé, tirabrutinib deviendrait la première thérapie inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton disponible commercialement aux États-Unis pour le traitement des patients atteints d’un PCNSL en rechute/réfractaire.

Le lymphome primitif du système nerveux central en rechute ou réfractaire est une forme rare et agressive de lymphome non hodgkinien, avec des options thérapeutiques limitées. Le PCNSL est limité au cerveau, à la moelle épinière, à l’œil ou aux leptomeninges, sans atteinte systémique. Il est considéré comme rare, avec un taux d’incidence annuel d’environ cinq cas par million de personnes aux États-Unis. Les taux peuvent être plus élevés chez les personnes immunodéprimées âgées de 65 ans et plus. Malgré l’amélioration des résultats chez les patients nouvellement diagnostiqués après un traitement d’induction, environ 20% à 30% des patients sont réfractaires au traitement initial et jusqu’à 60% présentent finalement une rechute.

Un essai mondial de phase 3 randomisé recrute actuellement des patients atteints de PCNSL en rechute/réfractaire. Cet essai est destiné à servir d’étude confirmatoire pour l’indication.

Tirabrutinib a déjà obtenu des autorisations réglementaires dans d’autres pays. Au Japon, il a été approuvé en mars 2020 pour le traitement du PCNSL en rechute/réfractaire et lancé en mai 2020 sous le nom commercial Velexbru. Il a ensuite été approuvé au Japon en août 2020 pour le traitement de la macroglobulinémie de Waldenstrom et du lymphome lymphoplasmocytaire. Tirabrutinib a été approuvé pour le PCNSL en rechute/réfractaire en Corée du Sud en novembre 2021 et à Taïwan en février 2022.