L’inhibiteur oral de PCSK9 enlicitide réduit le cholestérol LDL dans un essai de phase 3

Enlicitide decanoate a démontré son efficacité pour réduire les taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) par rapport au placebo chez des patients ayant des antécédents d’événement majeur de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) ou présentant un risque d’un tel événement, selon des données de l’essai CORALreef Lipids de phase 3.

Enlicitide est un peptide macrocyclique oral, conçu pour inhiber la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et empêcher sa liaison aux récepteurs du LDL-C. Lors d’essais antérieurs de phases 1 et 2, enlicitide avait démontré son efficacité à court terme pour abaisser les taux de LDL-C ; l’essai CORALreef Lipids a évalué l’efficacité du médicament sur une période de 52 semaines.

CORALreef Lipids était un essai multinational, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, mené dans 168 centres répartis dans 14 pays à travers le monde. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de ≥18 ans et présentaient des antécédents d’événement majeur d’ASCVD avec un taux de LDL-C ≥55 mg/dL, ou s’ils étaient à risque d’un premier événement d’ASCVD avec un LDL-C ≥70 mg/dL. Les événements majeurs d’ASCVD comprenaient notamment le syndrome coronarien aigu, la revascularisation coronarienne, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral ischémique.

Au total, 2912 patients ont été inclus et randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit enlicitide 20 mg, soit un placebo correspondant pendant 52 semaines. Les investigateurs ont demandé aux participants de prendre enlicitide ou le placebo le matin à jeun, puis de s’abstenir de nourriture et de boissons autres que l’eau pendant 30 minutes. L’équipe a réalisé des visites de suivi à l’inclusion, puis aux semaines 4, 8, 16, 24, 36 et 52.

Le critère de jugement principal de l’étude était la variation moyenne en pourcentage du LDL-C entre l’inclusion et la semaine 24. Les critères secondaires clés comprenaient la variation moyenne du LDL-C à la semaine 52 ainsi que la variation moyenne en pourcentage des taux de cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (non-HDL-C) et d’apolipoprotéine B.

Au final, 1831 participants du bras enlicitide et 918 du bras placebo ont terminé l’essai. L’observance du schéma thérapeutique complet s’est révélée élevée et comparable entre les deux bras, avec une observance moyenne globale de 97,2%. Le taux moyen de LDL-C était de 95 +/- 38,8 mg/dL dans le groupe enlicitide et de 98,3 +/- 39,2 mg/dL dans le groupe placebo. À la semaine 24, le groupe enlicitide avait atteint un taux moyen de LDL-C de 38,7 +/- 35,6 mg/dL, tandis que le groupe placebo était monté à 98,6 +/- 42,5 mg/dL. La variation moyenne en pourcentage était de -57,1% (IC à 95%, -61,8 à -52,5%) dans le groupe enlicitide, et de 3% (IC à 95%, 0,9 à 5,1%) dans le groupe placebo.

Compte tenu de l’observance importante documentée dans l’étude, les investigateurs espèrent que la relative simplicité d’un traitement oral par enlicitide permettra de surmonter l’inertie de prescription bien connue dans la prise en charge des dyslipidémies.