Oraler PCSK9-Inhibitor Enlicitide senkt LDL-Cholesterin in Phase-3-Studie

Enlicitide decanoate hat seine Wirksamkeit bei der Senkung von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Werten im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit einer Vorgeschichte eines schweren atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignisses (ASCVD) oder mit Risiko dafür gezeigt, wie Daten aus der Phase-3-Studie CORALreef Lipids belegen.

Enlicitide ist ein orales makrozyklisches Peptid, das darauf ausgelegt ist, Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) zu hemmen und dessen Bindung an LDL-C-Rezeptoren zu verhindern. In früheren Phase-1- und Phase-2-Studien zeigte enlicitide kurzfristig seine Wirksamkeit bei der Senkung der LDL-C-Spiegel; die CORALreef-Lipids-Studie untersuchte die Wirksamkeit des Wirkstoffs über einen Zeitraum von 52 Wochen.

CORALreef Lipids war eine multinationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die an 168 Zentren in 14 Ländern weltweit durchgeführt wurde. Patienten waren für die Aufnahme geeignet, wenn sie ≥18 Jahre alt waren und entweder eine Vorgeschichte eines schweren ASCVD-Ereignisses sowie einen LDL-C-Wert ≥55 mg/dL aufwiesen oder ein Risiko für ein erstes ASCVD-Ereignis hatten und ein LDL-C ≥70 mg/dL. Als schwere ASCVD-Ereignisse galten unter anderem akutes Koronarsyndrom, koronare Revaskularisation, Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall.

Insgesamt wurden 2912 Patienten eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um über 52 Wochen entweder enlicitide 20 mg oder ein entsprechendes Placebo zu erhalten. Die Prüfärzte wiesen die Teilnehmenden an, enlicitide oder Placebo morgens nüchtern einzunehmen und anschließend 30 Minuten lang auf Speisen und Getränke außer Wasser zu verzichten. Das Team führte Nachuntersuchungen zu Studienbeginn sowie in Woche 4, 8, 16, 24, 36 und 52 durch.

Der primäre Endpunkt der Studie war die mittlere prozentuale Veränderung von LDL-C gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die mittlere Veränderung von LDL-C bis Woche 52 sowie die mittlere prozentuale Veränderung der Spiegel von Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non-HDL-C) und Apolipoprotein B.

Letztlich schlossen 1831 Teilnehmende im enlicitide-Arm und 918 im Placebo-Arm die Studie ab. Die Adhärenz zum vollständigen Regime war hoch und über beide Studienarme hinweg konsistent, mit einer durchschnittlichen Gesamtadhärenz von 97,2%. Der mittlere LDL-C-Wert lag bei 95 +/- 38,8 mg/dL in der enlicitide-Gruppe und bei 98,3 +/- 39,2 mg/dL in der Placebo-Gruppe. Bis Woche 24 erreichte die enlicitide-Gruppe einen mittleren LDL-C-Wert von 38,7 +/- 35,6 mg/dL, während die Placebo-Gruppe auf 98,6 +/- 42,5 mg/dL anstieg. Die mittlere prozentuale Veränderung betrug in der enlicitide-Gruppe -57,1% (95%-KI, -61,8 bis -52,5%) und in der Placebo-Gruppe 3% (95%-KI, 0,9 bis 5,1%).

Angesichts der in der Studie dokumentierten hohen Therapieadhärenz hoffen die Prüfärzte, dass die vergleichsweise einfache orale Anwendung von enlicitide die berüchtigte Verordnungsinertie im Management der Dyslipidämie überwinden wird.