De nouvelles études montrent que les mutations de TET2 renforcent la réponse à l’immunothérapie anticancéreuse

Title: De nouvelles études montrent que les mutations de TET2 renforcent la réponse à l’immunothérapie anticancéreuse

Label: Progrès de la recherche en immunothérapie anticancéreuse

Summary: Des travaux montrent que l’hématopoïèse clonale induite par TET2 améliore l’efficacité du blocage des points de contrôle immunitaires dans les tumeurs solides, tandis que d’autres études identifient de nouvelles voies immunitaires dans les cancers cérébraux de l’enfant et des mécanismes à l’origine de la résistance à l’immunothérapie.

Highlights:

• L’hématopoïèse clonale mutée TET2 était associée à une probabilité plus élevée de bénéfice clinique du blocage des points de contrôle immunitaires chez des patients atteints de cancer colorectal et de mélanome
• Les chercheurs ont identifié SLAMF6 comme un frein intrinsèque des lymphocytes T pouvant s’auto-activer via des interactions cis homotypiques, et son blocage a amélioré le contrôle tumoral dans des modèles murins
• SLAMF6 mAb 21 a réduit le transfert d’énergie d’environ 90% et mAb 23 d’environ 80% dans des tests FRET, entraînant des augmentations bien plus importantes des réponses d’activation des lymphocytes T humains
• Des tumeurs cérébrales de l’enfant envoient des signaux via le liquide céphalo-rachidien pour reprogrammer des cellules immunitaires dans les tissus de bordure du cerveau et la moelle osseuse du crâne, leur apprenant à tolérer la tumeur
• Le blocage des signaux dérivés de la tumeur par des traitements par anticorps dans des modèles précliniques de cancer cérébral pédiatrique a entraîné une régression des tumeurs et une amélioration de la survie

Content: L’hématopoïèse clonale pilotée par des mutations de TET2 pourrait renforcer la réponse à l’immunothérapie anticancéreuse, selon des travaux publiés dans Cancer Research. L’étude a examiné le rôle de TET2-CH dans la promotion de la réponse au blocage des points de contrôle immunitaires et a constaté que, chez des patients atteints de cancer colorectal et de mélanome, TET2-CH était associée à un microenvironnement tumoral riche en cellules immunitaires et à une probabilité plus élevée de bénéfice clinique du blocage des points de contrôle immunitaires.

Dans un modèle d’inactivation hématopoïétique de Tet2 chez des souris implantées avec des tumeurs syngéniques au flanc, les chercheurs ont observé une efficacité accrue du blocage des points de contrôle immunitaires anti-PD-1, qui nécessitait à la fois des cellules myéloïdes et des lymphocytes T. Sur le plan mécanistique, les lymphocytes T déficients en Tet2 étaient orientés vers des états mémoire, limitant l’épuisement et les phénotypes régulateurs, tandis que les cellules myéloïdes passaient de programmes immunosuppresseurs à des programmes costimulateurs sous blocage de PD-1.

Ces résultats suggèrent que TET2-CH pourrait servir de biomarqueur d’une réponse accentuée à l’immunothérapie anticancéreuse. L’hématopoïèse clonale, caractérisée par des mutations somatiques dans un clone de cellules sanguines, est fréquente avec le vieillissement et est associée à un risque accru de leucémie ultérieure ainsi que de maladies non hématologiques. Dans les tumeurs solides, la présence d’une hématopoïèse clonale est liée à une progression plus rapide du cancer et à un pronostic défavorable, mais son rôle dans l’immunité antitumorale est complexe.

Des recherches distinctes à l’Université de Montréal ont identifié une molécule appelée SLAMF6 qui pourrait expliquer pourquoi certains traitements d’immunothérapie anticancéreuse cessent de fonctionner au fil du temps. L’équipe décrit SLAMF6 comme un frein intrinsèque des lymphocytes T, capable de s’activer à la surface du lymphocyte T sans avoir besoin de se lier à une cellule tumorale.

Les chercheurs soutiennent que SLAMF6 peut s’auto-activer via des interactions cis homotypiques, ce qui signifie que des molécules de SLAMF6 interagissent entre elles sur une même cellule, envoyant un signal d’arrêt depuis l’intérieur du lymphocyte T lui-même. Dans des expériences chez la souris, des lymphocytes T dépourvus de SLAMF6 étaient plus actifs après certains types de stimulation. Ils proliféraient davantage et produisaient plus de cytokines en réponse à une stimulation via CD3, avec ou sans CD28.

Lorsque des lymphocytes T OT-I CD8+ provenant de souris déficientes en Slamf6 ont été transférés à des souris porteuses de tumeurs, la croissance tumorale a diminué par rapport à des transferts utilisant des lymphocytes T de type sauvage. Ces souris présentaient également des proportions plus élevées de lymphocytes T OT-I et une production accrue d’interféron-γ et de facteur de nécrose tumorale.

Le groupe a mis au point de nouveaux anticorps monoclonaux conçus pour empêcher SLAMF6 de se lier à lui-même. SLAMF6 mAb 21 a réduit le transfert d’énergie d’environ 90%, et mAb 23 d’environ 80% dans des tests FRET. Ces mêmes anticorps ont entraîné des augmentations bien plus importantes des réponses d’activation des lymphocytes T humains.

Chez des souris inoculées avec des tumeurs E.G7, le traitement par un anticorps bloquant puissant a réduit la croissance tumorale par rapport à des anticorps témoins. Les tumeurs des souris traitées présentaient davantage de lymphocytes T OT-I infiltrant la tumeur ainsi que des niveaux plus élevés d’interféron-γ et de facteur de nécrose tumorale. Le blocage de SLAMF6 a déplacé l’équilibre en s’éloignant des cellules TCF-1−TIM-3+ au profit des cellules TCF-1+TIM-3−, parallèlement à des modifications de marqueurs tels que PD-1, TOX, TIGIT, LAG-3 et TIM-3.

L’étude a également exploré la combinaison du blocage de SLAMF6 avec le blocage de PD-L1 dans un modèle tumoral MC-38. Chaque traitement a réduit la croissance tumorale, et la combinaison a produit l’effet le plus marqué dans ce contexte. Toutefois, lorsque des lymphocytes T déficients en Slamf6 ont été utilisés dans un modèle de maladie du greffon contre l’hôte, les souris recevant ces lymphocytes T ont présenté une survie plus courte et une perte de poids plus importante.

Dans le domaine de la recherche sur les cancers cérébraux de l’enfant, une étude publiée dans Nature Genetics a identifié une nouvelle voie immunitaire susceptible de conduire à des traitements moins toxiques. Des chercheurs de Cambridge ont examiné trois modèles de cancer cérébral pédiatrique : épendymome, carcinome du plexus choroïde et médulloblastome.

L’équipe de recherche a découvert une voie de communication immunitaire jusque-là inconnue, qui existe en dehors de la tumeur. Ils ont observé que des signaux émanant de la tumeur voyagent via le liquide céphalo-rachidien pour atteindre les tissus de bordure du cerveau et la moelle osseuse du crâne. Là, ils reprogramment des cellules immunitaires, les « éduquant » à ne pas attaquer. Cela permet à la tumeur de continuer à croître.

Les chercheurs ont pu bloquer les signaux dérivés de la tumeur au moyen de traitements par anticorps dans leurs trois modèles. Ces traitements ont incité le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les tumeurs, entraînant leur régression et améliorant la survie. L’approche semble s’accompagner de très peu d’effets indésirables.

Les options thérapeutiques actuelles des cancers cérébraux de l’enfant, notamment la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, peuvent avoir des effets secondaires à long terme qui altèrent significativement la qualité de vie. L’immunothérapie est prometteuse car elle tend à entraîner moins d’effets indésirables que les traitements anticancéreux traditionnels, mais elle a jusqu’à présent eu peu de succès contre les cancers cérébraux. Parmi les principaux obstacles figurent la complexité de ces tumeurs, ainsi que les difficultés à franchir la barrière hémato-encéphalique pour les atteindre.

Cancer Research UK et la Little Princess Trust ont soutenu la recherche sur les cancers cérébraux de l’enfant. Des travaux supplémentaires sont désormais nécessaires pour déterminer si cette approche est sûre et efficace chez l’enfant.