Peu de bénéfice des anticorps monoclonaux anti-bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, mais l'ALZ-801 montre une efficacité dans le MCI

Une revue systématique des anticorps monoclonaux ciblant la bêta-amyloïde a constaté un effet négligeable ou faible chez les patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI) ou de maladie d'Alzheimer légère, tandis qu'une thérapie orale expérimentale, le valiltramiprosate (ALZ-801), a démontré des bénéfices cognitifs et fonctionnels significatifs dans un sous-groupe MCI prédéfini d'un essai de phase 3, sans risque accru d'œdème cérébral.

La revue Cochrane, publiée le 15 avril dans la Cochrane Database of Systematic Reviews, a inclus 17 essais contrôlés randomisés d'une durée d'au moins 12 mois portant sur 20 342 participants. Elle a comparé les anticorps monoclonaux ciblant la bêta-amyloïde à un placebo ou à l'absence de traitement. Les résultats ont montré probablement peu ou pas de différence dans la fonction cognitive mesurée par l'échelle cognitive de l'Alzheimer's Disease Assessment Scale (différence moyenne standardisée [DMS], −0,11) et peu ou pas de différence dans la sévérité de la démence mesurée par l'échelle Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (DMS, −0,12). Les anticorps monoclonaux ciblant la bêta-amyloïde ont probablement entraîné peu ou pas de différence dans la capacité fonctionnelle mesurée par l'échelle des activités de la vie quotidienne de l'Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS-ADL) (DMS, 0,09), et pourraient produire une légère augmentation si elle est mesurée par l'échelle ADCS-Instrumental Activities of Daily Living ou l'échelle ADCS-Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairment (DMS, 0,21 et 0,23, respectivement). « Il existe désormais un ensemble de preuves convaincant convergeant vers la conclusion qu'il n'y a aucun effet cliniquement significatif », ont déclaré les chercheurs.

En revanche, l'agent oral anti-oligomères amyloïdes valiltramiprosate (ALZ-801) a montré des bénéfices nominalement significatifs au stade MCI de la maladie d'Alzheimer dans l'essai de phase 3 APOLLOE4. L'ALZ-801 est conçu pour inhiber la formation d'oligomères solubles de bêta-amyloïde neurotoxiques, et des études précliniques ont montré un blocage complet de la formation d'oligomères à la dose de phase 3. L'agent a reçu la désignation « fast track » de la FDA en 2017. L'essai APOLLOE4 a recruté 325 homozygotes APOE ε4/ε4 âgés de 50 à 80 ans atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce (score au Mini-Mental State Examination de 22 à 30, score global Clinical Dementia Rating de 0,5 à 1). Les participants ont été randomisés pour recevoir ALZ-801 265 mg deux fois par jour ou un placebo.

À 78 semaines, la population globale de l'essai n'a pas montré d'effet significatif sur le critère principal, l'ADAS-Cog13 (ralentissement de 11 %, p=0,607), mais a montré un ralentissement significatif de l'atrophie hippocampique (18 %, p=0,017). Dans une analyse prédéfinie du sous-groupe MCI (MMSE > 26, n=125), l'ALZ-801 a significativement ralenti le déclin cognitif sur l'ADAS-Cog13 de 52 % (p=0,041) et amélioré les capacités fonctionnelles sur l'échelle Disability Assessment for Dementia (DAD) de 96 % (p=0,016). La Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes a montré une tendance positive (ralentissement de 102 %, p=0,053). L'atrophie hippocampique a été ralentie de 26 % (p=0,004), et des modifications microstructurales cérébrales positives ont été observées en imagerie par tenseur de diffusion. Les bénéfices cognitifs du médicament étaient corrélés aux résultats d'imagerie. Les événements indésirables courants comprenaient des nausées, des vomissements et une diminution de l'appétit, sans risque accru d'œdème vasogénique cérébral ou de microhémorragies.

Le PDG d'Alzheon a déclaré : « Le valiltramiprosate est devenu le seul traitement oral à un stade avancé susceptible de modifier considérablement le paysage thérapeutique de la maladie d'Alzheimer dans un avenir proche », et a annoncé son intention de lancer une prochaine étude de phase 3 en 2026 sur la base des résultats d'APOLLOE4 et de son extension à long terme.