Los anticuerpos monoclonales anti-beta-amiloide ofrecen poco beneficio en el Alzheimer, pero ALZ-801 muestra eficacia en el DCL
Una revisión Cochrane de 17 ensayos encuentra que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la beta-amiloide ofrecen un beneficio insignificante en el deterioro cognitivo leve o el Alzheimer leve. En un ensayo de fase 3, el agente oral valiltramiprosato (ALZ-801) mostró mejoras cognitivas y funcionales significativas en el subgrupo con DCL, sin riesgo de edema cerebral. La compañía planea otro estudio de fase 3 en 2026.
Una revisión sistemática de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la beta-amiloide encontró un efecto insignificante o escaso en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) o enfermedad de Alzheimer leve, mientras que una terapia oral en investigación, el valiltramiprosato (ALZ-801), demostró beneficios cognitivos y funcionales significativos en un subgrupo preespecificado con DCL de un ensayo de fase 3, sin un mayor riesgo de edema cerebral.
La revisión Cochrane, publicada el 15 de abril en la Cochrane Database of Systematic Reviews, incluyó 17 ensayos controlados aleatorizados de al menos 12 meses de duración con 20 342 participantes. Comparó los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la beta-amiloide con placebo o ningún tratamiento. Los resultados mostraron probablemente poca o ninguna diferencia en la función cognitiva medida con la escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-cognitiva (diferencia de medias estandarizada [DME], −0,11) y poca o ninguna diferencia en la gravedad de la demencia medida con la escala de Suma de Cajas de la Evaluación Clínica de la Demencia (DME, −0,12). Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la beta-amiloide probablemente dieron lugar a poca o ninguna diferencia en la capacidad funcional medida con la escala de Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ADCS-AVD) (DME, 0,09), y pueden producir un pequeño aumento si se mide con la escala ADCS-AVD instrumental o la escala ADCS-AVD para el deterioro cognitivo leve (DME, 0,21 y 0,23, respectivamente). "Ahora hay un conjunto convincente de evidencia que converge en la conclusión de que no hay un efecto clínicamente significativo", afirmaron los investigadores.
En contraste, el agente oral antiamiloide oligomérico valiltramiprosato (ALZ-801) mostró beneficios nominalmente significativos en la fase de DCL de la enfermedad de Alzheimer en el ensayo de fase 3 APOLLOE4. ALZ-801 está diseñado para inhibir la formación de oligómeros solubles beta-amiloides neurotóxicos, y los estudios preclínicos mostraron un bloqueo completo de la formación de oligómeros a la dosis de fase 3. El agente recibió la designación de vía rápida de la FDA en 2017. El ensayo APOLLOE4 incluyó a 325 homocigotos APOE ε4/ε4 de 50 a 80 años con enfermedad de Alzheimer temprana (puntuación del Mini Examen del Estado Mental de 22 a 30, puntuación global de la Evaluación Clínica de la Demencia de 0,5 a 1). Los participantes fueron asignados al azar a ALZ-801 265 mg dos veces al día o placebo.
A las 78 semanas, la población general del ensayo no mostró un efecto significativo en el criterio de valoración principal, ADAS-Cog13 (ralentización del 11%, p=0,607), pero sí mostró una ralentización significativa de la atrofia hipocampal (18%, p=0,017). En un análisis preespecificado del subgrupo con DCL (MMSE >26, n=125), ALZ-801 ralentizó significativamente el deterioro cognitivo en la ADAS-Cog13 en un 52% (p=0,041) y mejoró las capacidades funcionales en la escala de Evaluación de la Discapacidad en la Demencia (DAD) en un 96% (p=0,016). La Suma de Cajas de la Evaluación Clínica de la Demencia mostró una tendencia positiva (ralentización del 102%, p=0,053). La atrofia hipocampal se ralentizó en un 26% (p=0,004), y se observaron cambios cerebrales microestructurales positivos en la imagen por tensor de difusión. Los beneficios cognitivos del fármaco se correlacionaron con los resultados de imagen. Los acontecimientos adversos frecuentes incluyeron náuseas, vómitos y disminución del apetito, sin un mayor riesgo de edema cerebral vasogénico o microhemorragias.
El director ejecutivo de Alzheon declaró: "El valiltramiprosato se ha convertido en el único tratamiento oral en fase avanzada con potencial para cambiar materialmente el panorama terapéutico del Alzheimer en un futuro próximo", y anunció planes para un próximo estudio de fase 3 en 2026 basado en los resultados de APOLLOE4 y su extensión a largo plazo.