Anticorpos monoclonais anti-beta-amiloide oferecem pouco benefício na doença de Alzheimer, mas ALZ-801 mostra eficácia no CCL

Uma revisão sistemática de anticorpos monoclonais direcionados à beta-amiloide encontrou efeito negligenciável ou pequeno para pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou doença de Alzheimer leve, enquanto uma terapia oral experimental, valiltramiprosato (ALZ-801), demonstrou benefícios cognitivos e funcionais significativos em um subgrupo pré-especificado de CCL de um estudo de fase 3, sem aumento do risco de edema cerebral.

A revisão da Cochrane, publicada em 15 de abril no Cochrane Database of Systematic Reviews, incluiu 17 ensaios clínicos randomizados com duração de pelo menos 12 meses e 20.342 participantes. Ela comparou anticorpos monoclonais direcionados à beta-amiloide com placebo ou nenhum tratamento. Os resultados mostraram provavelmente pouca ou nenhuma diferença na função cognitiva, medida pela escala cognitiva da Alzheimer’s Disease Assessment Scale (diferença média padronizada [DMP], −0,11), e pouca ou nenhuma diferença na gravidade da demência, medida pela Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (DMP, −0,12). Os anticorpos monoclonais direcionados à beta-amiloide provavelmente resultaram em pouca ou nenhuma diferença na capacidade funcional, medida pela escala de Atividades de Vida Diária da Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS-AVD) (DMP, 0,09), e podem produzir um pequeno aumento se medidos pela escala ADCS-Atividades Instrumentais de Vida Diária ou pela escala ADCS-Atividades de Vida Diária para Comprometimento Cognitivo Leve (DMPs, 0,21 e 0,23, respectivamente). “Agora há um conjunto convincente de evidências convergindo para a conclusão de que não há efeito clinicamente significativo”, afirmaram os pesquisadores.

Em contraste, o agente oral anti-oligômero amiloide valiltramiprosato (ALZ-801) mostrou benefícios nominalmente significativos no estágio de CCL da doença de Alzheimer no estudo de fase 3 APOLLOE4. O ALZ-801 é projetado para inibir a formação de oligômeros solúveis de beta-amiloide neurotóxicos, e estudos pré-clínicos demonstraram bloqueio completo da formação de oligômeros na dose do estudo de fase 3. O agente recebeu designação fast-track da FDA em 2017. O estudo APOLLOE4 recrutou 325 homozigotos APOE ε4/ε4 com idades entre 50 e 80 anos e doença de Alzheimer inicial (pontuação no Mini-Exame do Estado Mental de 22 a 30, Clinical Dementia Rating – Escore Global 0,5–1). Os participantes foram randomizados para receber ALZ-801 265 mg duas vezes ao dia ou placebo.

Em 78 semanas, a população geral do estudo não mostrou efeito significativo no desfecho primário, ADAS-Cog13 (desaceleração de 11%, p=0,607), mas apresentou desaceleração significativa da atrofia hipocampal (18%, p=0,017). Em uma análise pré-especificada do subgrupo CCL (MEEM >26, n=125), o ALZ-801 desacelerou significativamente o declínio cognitivo no ADAS-Cog13 em 52% (p=0,041) e melhorou as habilidades funcionais na escala Disability Assessment for Dementia (DAD) em 96% (p=0,016). A Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes mostrou uma tendência positiva (desaceleração de 102%, p=0,053). A atrofia hipocampal foi desacelerada em 26% (p=0,004), e alterações microestruturais positivas no cérebro foram observadas na imagem por tensor de difusão. Os benefícios cognitivos da droga se correlacionaram com os desfechos de imagem. Os eventos adversos comuns incluíram náusea, vômito e diminuição do apetite, sem aumento do risco de edema vasogênico cerebral ou micro-hemorragias.

O CEO da Alzheon afirmou: “Valiltramiprosato surgiu como o único tratamento oral em estágio avançado com potencial para mudar materialmente o panorama terapêutico do Alzheimer no futuro próximo”, e anunciou planos para um próximo estudo de fase 3 em 2026, com base nos resultados do APOLLOE4 e em sua extensão de longo prazo.