아밀로이드 베타 단일클론항체, 알츠하이머에 효과 미미…ALZ-801은 MCI에서 유효성 입증

아밀로이드 베타를 표적으로 하는 단일클론항체에 대한 체계적 고찰 결과, 경도인지장애(MCI) 또는 경증 알츠하이머병 환자에서 효과가 미미하거나 거의 없는 것으로 나타났다. 반면, 조사 단계 경구용 치료제인 발리트라미프로세이트(ALZ-801)는 3상 임상시험의 사전 지정 MCI 하위군에서 유의한 인지 및 기능적 개선을 입증했으며, 뇌부종 위험 증가는 없었다.

4월 15일 Cochrane Database of Systematic Reviews에 게재된 코크란 체계적 고찰은 최소 12개월 동안 지속된 17개의 무작위 대조 시험에 20,342명의 참가자가 포함되었다. 이 고찰은 아밀로이드 베타 표적 단일클론항체를 위약 또는 무치료와 비교했다. 결과는 알츠하이머병 평가 척도-인지(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive scale)로 측정한 인지 기능에서 아마도 거의 또는 전혀 차이가 없었고(표준화 평균 차이[SMD], -0.11), 임상치매평가-상자 합계(Clinical Dementia Rating Sum of Boxes) 척도로 측정한 치매 중증도에서도 아마도 거의 또는 전혀 차이가 없었다(SMD, -0.12). 아밀로이드 베타 표적 단일클론항체는 알츠하이머병 협동 연구(ADCS)-일상생활활동 척도로 측정한 기능 능력에서 아마도 거의 또는 전혀 차이를 보이지 않았으며(SMD, 0.09), ADCS-도구적 일상생활활동 척도 또는 ADCS-MCI용 일상생활활동 척도로 측정할 경우 약간의 증가를 보일 수 있다(각각 SMD 0.21 및 0.23). 연구자들은 “이제 임상적으로 의미 있는 효과가 없다는 결론으로 수렴하는 설득력 있는 증거가 있다”고 밝혔다.

대조적으로, 항아밀로이드 올리고머 경구용 제제인 발리트라미프로세이트(ALZ-801)는 APOLLOE4 3상 임상시험에서 알츠하이머병의 MCI 단계에서 명목상 유의한 혜택을 보였다. ALZ-801은 신경독성 가용성 베타 아밀로이드 올리고머의 형성을 억제하도록 설계되었으며, 전임상 연구에서 3상 용량에서 올리고머 형성을 완전히 차단하는 것으로 나타났다. 이 약물은 2017년 FDA 패스트트랙 지정을 받았다. APOLLOE4 시험에는 50~80세의 조기 알츠하이머병이 있는 APOE ε4/ε4 동형접합자 325명이 등록되었다(간이정신상태검사 점수 22~30, 임상치매평가-전체 점수 0.5~1). 참가자들은 ALZ-801 265mg을 1일 2회 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었다.

78주 시점에 전체 시험 집단에서는 1차 평가변수인 ADAS-Cog13에서 유의한 효과가 나타나지 않았지만(11% 둔화, p=0.607), 해마 위축은 유의하게 둔화되었다(18%, p=0.017). 사전 지정된 MCI 하위군 분석(MMSE >26, n=125)에서 ALZ-801은 ADAS-Cog13에서 인지 저하를 52% 유의하게 둔화시켰고(p=0.041), 치매 장애 평가(DAD) 척도에서 기능 능력을 96% 개선했다(p=0.016). 임상치매평가-상자 합계(CDR-SB)에서는 긍정적 경향이 나타났다(102% 둔화, p=0.053). 해마 위축은 26% 둔화되었고(p=0.004), 확산 텐서 영상에서 긍정적인 미세구조 뇌 변화가 관찰되었다. 이 약물의 인지적 혜택은 영상 결과와 상관관계를 보였다. 일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 식욕 감소가 있었으며, 뇌 혈관성 부종 또는 미세출혈 위험 증가는 없었다.

Alzheon의 CEO는 “발리트라미프로세이트는 가까운 미래에 알츠하이머 치료 환경을 실질적으로 변화시킬 잠재력을 가진 유일한 후기 단계 경구용 치료제로 부상했다”고 밝히고, APOLLOE4 결과와 장기 연장 연구를 바탕으로 2026년 다음 3상 임상시험을 계획하고 있다고 발표했다.