L’IA et de nouvelles cibles thérapeutiques dynamisent le pipeline de recherche sur la maladie d’Alzheimer

L’intelligence artificielle est de plus en plus utilisée pour analyser de vastes jeux de données multimodaux sur la maladie d’Alzheimer et orienter la découverte de cibles et la conception des essais, à mesure que les avancées en biologie de la maladie, le partage de données à grande échelle et l’IA commencent à converger. Un numéro spécial du Journal of Prevention of Alzheimer's Disease examine comment l’IA est désormais utilisée pour favoriser un diagnostic plus précoce de la maladie d’Alzheimer, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et repenser les essais cliniques.

Commandé par Gates Ventures et l'Alzheimer's Disease Data Initiative, ce numéro réunit des chercheurs de huit pays et illustre l’intégration croissante des méthodes d’IA dans la recherche sur Alzheimer. Selon le directeur exécutif par intérim de l'Alzheimer's Disease Data Initiative, ce numéro reflète l’accent mis par l’organisation sur le partage de données à grande échelle et la collaboration, en rassemblant une coalition mondiale de partenaires philanthropiques, industriels, gouvernementaux et associatifs afin de transformer en profondeur la recherche sur la maladie d’Alzheimer.

Deux traitements modificateurs de la maladie, approuvés par la FDA, sont désormais disponibles sur le marché et, pour la première fois, de simples tests diagnostiques sanguins rendent le dépistage à grande échelle véritablement envisageable. Les médicaments, lecanemab et donanemab, éliminent l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau et peuvent « figer » une personne dans son état fonctionnel actuel. En 2025, la U.S. Food and Drug Administration a accepté la demande supplémentaire de licence de produit biologique (supplemental biologics licensure application) pour Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb), une formulation en auto-injecteur sous-cutané destinée à une dose d’entretien hebdomadaire aux États-Unis.

Des scientifiques de l’Indiana University School of Medicine ont identifié une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie d’Alzheimer. L’équipe a constaté que le retrait d’une enzyme appelée IDOL des neurones du cerveau réduit fortement les plaques amyloïdes — une caractéristique emblématique de la maladie — et pourrait offrir une résilience supplémentaire face à la progression de la maladie. Les chercheurs indiquent que cibler cette enzyme dans les neurones pourrait constituer une nouvelle manière d’éliminer les plaques amyloïdes et d’améliorer la communication entre neurones ainsi que le métabolisme lipidique dans le cerveau.

Le ciblage d’enzymes dans le développement de médicaments présente des avantages majeurs, en raison de leurs sites actifs bien définis ou « poches » où les médicaments peuvent se fixer et bloquer leur activité. Cette précision permet de concevoir des molécules qui atteignent la bonne cible avec un minimum d’effets indésirables. Dans l’étude, publiée dans Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, les chercheurs ont généré deux modèles animaux différents de la maladie d’Alzheimer en supprimant le gène IDOL dans le cerveau, soit dans les neurones, soit dans la microglie, les cellules immunitaires du cerveau.

La suppression d’IDOL dans les neurones a non seulement réduit les plaques, mais aussi diminué les niveaux de apolipoprotein E (APOE), une protéine associée à la maladie d’Alzheimer. L’un des variants de cette protéine, APOE4, constitue le facteur de risque le plus important pour la maladie d’Alzheimer à début tardif. APOE joue également un rôle crucial dans le métabolisme lipidique. L’équipe a aussi découvert que les niveaux de récepteurs capables de réguler APOE et les plaques amyloïdes dans le cerveau augmentaient lorsque l’enzyme était supprimée des neurones. Ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans le métabolisme lipidique et une communication neuronale saine. Une étude récente montre que l’activation d’une voie, également régulée par ces récepteurs, confère une résilience au déclin cognitif chez des patients atteints d’Alzheimer qui présentent une quantité élevée de plaques.

Des scientifiques du Karolinska Institutet en Suède et du RIKEN Center for Brain Science au Japon ont identifié deux récepteurs cérébraux qui contribuent à réguler la dégradation de l’amyloïde bêta, la protéine qui s’accumule dans la maladie d’Alzheimer. Leurs résultats, publiés dans le Journal of Alzheimer's Disease, suggèrent qu’il pourrait être possible de développer à l’avenir des médicaments à la fois plus sûrs et plus abordables que les traitements actuels à base d’anticorps.

L’équipe de recherche a découvert que deux récepteurs de la somatostatine, SST1 et SST4, agissent de concert pour contrôler les niveaux de neprilysine dans l’hippocampe, une région essentielle à la mémoire. Normalement, une enzyme appelée neprilysine aide à éliminer l’amyloïde bêta. Cependant, l’activité de la neprilysine diminue avec le vieillissement et au cours de la progression de la maladie. Les chercheurs ont mené des expériences en utilisant des souris génétiquement modifiées et des cellules cultivées en laboratoire. Lorsque les deux récepteurs SST1 et SST4 étaient absents, les niveaux de neprilysine diminuaient. En conséquence, l’amyloïde bêta s’accumulait et les souris présentaient des troubles de la mémoire.

L’équipe a également testé un composé conçu pour activer ces deux récepteurs. Chez des souris présentant des modifications cérébrales de type Alzheimer, la stimulation de SST1 et SST4 a augmenté les niveaux de neprilysine, réduit l’accumulation d’amyloïde bêta et amélioré le comportement. Fait important, le traitement n’a pas provoqué d’effets indésirables graves. SST1 et SST4 appartiennent à une grande famille de protéines appelées récepteurs couplés aux protéines G. Ces récepteurs constituent des cibles médicamenteuses fréquentes, car ils sont bien connus et répondent souvent à des médicaments pouvant être produits à moindre coût et administrés par voie orale.

Des chercheurs dirigés par Joe C. Wen, de la Joe C. Wen School of Population & Public Health de l’University of California, Irvine, ont créé des cartes détaillées montrant comment les gènes se régulent causalement les uns les autres au sein de différents types de cellules cérébrales touchées par la maladie d’Alzheimer. À l’aide de leur cadre d’apprentissage automatique récemment développé, SIGNET, qui met en évidence des relations de cause à effet plutôt que de simples corrélations génétiques, ils ont mis au jour des voies biologiques clés susceptibles d’alimenter la perte de mémoire et la dégénérescence cérébrale. L’étude, publiée dans Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, identifie également de nouveaux gènes qui pourraient servir de cibles pour de futurs traitements.

Pour créer ces cartes, les membres de l’équipe ont analysé des données moléculaires à l’échelle de la cellule unique issues d’échantillons cérébraux de 272 participants à des études longitudinales sur la mémoire et le vieillissement, la Religious Orders Study et le Rush Memory and Aging Project. Ils ont développé SIGNET comme une méthode informatique scalable et à haute performance intégrant des données de séquençage d’ARN à cellule unique et de séquençage du génome entier, et révélant des relations de cause à effet entre tous les gènes. Les chercheurs ont identifié des réseaux causaux de régulation génique pour six grands types de cellules cérébrales. Les scientifiques ont constaté que les perturbations géniques les plus marquées dans la maladie d’Alzheimer surviennent dans les neurones excitateurs — les cellules nerveuses qui envoient des signaux activateurs —, des analyses de près de 6 000 interactions de cause à effet indiquant que ces cellules subissent un remaniement étendu à mesure que la maladie progresse.

Le développement clinique demeure très actif, avec 138 agents évalués dans 182 essais en 2025 couvrant des mécanismes biologiques non amyloïdes, notamment la bioénergétique, les voies endocrines, le stress oxydatif, la plasticité synaptique et les mécanismes vasculaires. La démence touche plus de 55 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer représentant environ 70 % des cas. D’ici 2050, on estime qu’environ 130 millions de personnes pourraient souffrir de la maladie d’Alzheimer, sous l’effet du vieillissement de la population mondiale.

En Corée, le gouvernement a finalisé le cinquième Plan global de gestion de la démence, couvrant la période 2026-2030. Ce plan déplace l’accent, de l’extension des infrastructures physiques, vers la priorisation des droits des patients et des services hautement personnalisés. Le soutien à la recherche en IA, notamment des modèles fondamentaux multimodaux pour l’analyse des fonctions cognitives cérébrales, sera renforcé afin de développer un diagnostic précoce et des traitements personnalisés. Après le lancement commercial de Leqembi (lecanemab) fin 2024, des sources industrielles confirment qu’Eli Lilly Korea a soumis une demande d’autorisation de mise sur le marché au Ministry of Food and Drug Safety pour son traitement contre Alzheimer, Kisunla (donanemab), fin 2025.