阿尔茨海默病治疗新进展：淀粉样蛋白单克隆抗体疗效甚微，ALZ-801 在轻度认知障碍中显示获益

一项针对淀粉样蛋白-β单克隆抗体的系统综述发现，这类药物对轻度认知障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默病患者的获益甚微或几乎无获益；而研究性口服药物 valiltramiprosate（ALZ-801）在一项3期试验的预设 MCI 亚组中显示出显著的认知和功能获益，且不增加脑水肿风险。

该 Cochrane 综述于4月15日发表在《Cochrane 系统评价数据库》上，纳入了17项随机对照试验，持续时间至少12个月，共20,342名受试者。综述将靶向淀粉样蛋白-β的单克隆抗体与安慰剂或不治疗进行了比较。结果显示，在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（标准平均差 [SMD]，−0.11）评估的认知功能方面，可能几乎没有差异；在临床痴呆评定量表-总分框（SMD，−0.12）评估的痴呆严重程度方面，可能几乎没有差异。靶向淀粉样蛋白-β的单克隆抗体在阿尔茨海默病合作研究（ADCS）-日常生活活动量表（SMD，0.09）评估的功能能力方面可能几乎没有差异，如果使用 ADCS-工具性日常生活活动量表或 ADCS-轻度认知障碍日常生活活动量表评估，则可能略有改善（SMD 分别为 0.21 和 0.23）。研究者指出：“现在有大量证据汇聚于一个结论：这些药物没有具有临床意义的效果。”

相比之下，口服抗淀粉样蛋白寡聚体药物 valiltramiprosate（ALZ-801）在 APOLLOE4 3期试验的阿尔茨海默病 MCI 阶段显示出名义上显著的获益。ALZ-801 旨在抑制神经毒性可溶性β-淀粉样蛋白寡聚体的形成，临床前研究显示，在3期剂量下可完全阻断寡聚体形成。该药于2017年获得 FDA 快速通道资格。APOLLOE4 试验纳入了325名年龄在50至80岁之间的 APOE ε4/ε4 纯合子早期阿尔茨海默病患者（简明精神状态检查评分22–30，临床痴呆评定量表-总体评分0.5–1）。受试者被随机分配接受 ALZ-801 265 mg 每日两次或安慰剂治疗。

在第78周时，总体试验人群的主要终点 ADAS-Cog13 未显示出显著效果（下降减缓11%，p=0.607），但确实显示出海马萎缩的显著减缓（18%，p=0.017）。在预设的 MCI 亚组（MMSE >26，n=125）分析中，ALZ-801 使 ADAS-Cog13 评估的认知功能下降显著减缓52%（p=0.041），并使残疾评估痴呆量表（DAD）评估的功能能力改善96%（p=0.016）。临床痴呆评定量表-总分框显示出积极趋势（下降减缓102%，p=0.053）。海马萎缩减缓26%（p=0.004），并且弥散张量成像观察到积极的脑微结构变化。该药物的认知获益与影像学结果相关。常见不良事件包括恶心、呕吐和食欲下降，未观察到脑血管源性水肿或微出血风险增加。

Alzheon 首席执行官表示：“valiltramiprosate 已成为唯一一种可能在不久的将来实质性改变阿尔茨海默病治疗格局的晚期口服治疗药物，”并宣布基于 APOLLOE4 结果及其长期扩展研究，计划于2026年开展下一项3期研究。