Amyloid-Beta-Antikörper mit geringem Nutzen bei Alzheimer, aber ALZ-801 zeigt Wirksamkeit bei MCI

Eine systematische Übersichtsarbeit zu Amyloid-Beta-gerichteten monoklonalen Antikörpern fand einen vernachlässigbaren oder geringen Effekt bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder leichter Alzheimer-Krankheit, während ein experimentelles orales Therapeutikum, Valiltramiprosat (ALZ-801), in einer vordefinierten MCI-Subgruppe einer Phase-3-Studie signifikante kognitive und funktionelle Vorteile zeigte – ohne erhöhtes Risiko für Hirnödeme.

Das Cochrane-Review, das am 15. April in der Cochrane Database of Systematic Reviews veröffentlicht wurde, umfasste 17 randomisierte kontrollierte Studien mit einer Dauer von mindestens 12 Monaten und 20.342 Teilnehmern. Es verglich Amyloid-Beta-gerichtete monoklonale Antikörper mit Placebo oder keiner Behandlung. Die Ergebnisse zeigten wahrscheinlich kaum bis keinen Unterschied in der kognitiven Funktion, gemessen mit der Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Scale (standardisierte Mittelwertdifferenz [SMD], −0,11), und kaum bis keinen Unterschied in der Schwere der Demenz, gemessen mit der Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes-Skala (SMD, −0,12). Amyloid-Beta-gerichtete monoklonale Antikörper führten wahrscheinlich zu kaum bis keinen Unterschieden in der funktionellen Fähigkeit, gemessen mit der Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) – Activities of Daily Living-Skala (SMD, 0,09), und könnten eine geringe Verbesserung bewirken, wenn sie mit der ADCS-Instrumental Activities of Daily Living-Skala oder der ADCS-Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairment-Skala gemessen wird (SMDs 0,21 bzw. 0,23). „Es gibt inzwischen eine überzeugende Evidenzlage, die zu dem Schluss führt, dass es keinen klinisch bedeutsamen Effekt gibt“, so die Forscher.

Im Gegensatz dazu zeigte das orale Anti-Amyloid-Oligomer-Wirkstoff Valiltramiprosat (ALZ-801) in der Phase-3-Studie APOLLOE4 nominell signifikante Vorteile im MCI-Stadium der Alzheimer-Krankheit. ALZ-801 wurde entwickelt, um die Bildung neurotoxischer löslicher Beta-Amyloid-Oligomere zu hemmen; präklinische Studien zeigten eine vollständige Blockade der Oligomerbildung bei der Phase-3-Dosis. Der Wirkstoff erhielt 2017 den Fast-Track-Status der FDA. Die APOLLOE4-Studie umfasste 325 APOE-ε4/ε4-Homozygote im Alter von 50–80 Jahren mit früher Alzheimer-Krankheit (Mini-Mental State Examination-Score 22–30, Clinical Dementia Rating-Global Score 0,5–1). Die Teilnehmer wurden randomisiert entweder mit ALZ-801 265 mg zweimal täglich oder Placebo behandelt.

Nach 78 Wochen zeigte die Gesamtstudienpopulation keinen signifikanten Effekt auf den primären Endpunkt ADAS-Cog13 (Verlangsamung um 11 %, p=0,607), aber eine signifikante Verlangsamung der Hippokampus-Atrophie (18 %, p=0,017). In einer vordefinierten Analyse der MCI-Subgruppe (MMSE >26, n=125) verlangsamte ALZ-801 den kognitiven Abbau bei der ADAS-Cog13 um signifikante 52 % (p=0,041) und verbesserte die funktionellen Fähigkeiten auf der Disability Assessment for Dementia (DAD)-Skala um 96 % (p=0,016). Die Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes zeigte einen positiven Trend (Verlangsamung um 102 %, p=0,053). Die Hippokampus-Atrophie wurde um 26 % verlangsamt (p=0,004), und in der Diffusions-Tensor-Bildgebung wurden positive mikrostrukturelle Veränderungen im Gehirn beobachtet. Die kognitiven Vorteile des Medikaments korrelierten mit den Bildgebungsergebnissen. Häufige unerwünschte Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und verminderter Appetit, ohne erhöhtes Risiko für vasogenes Hirnödem oder Mikroblutungen.

Der CEO von Alzheon erklärte: „Valiltramiprosat hat sich als einzige orale Behandlung in der Spätphase erwiesen, die das Potenzial hat, die therapeutische Landschaft bei Alzheimer in naher Zukunft grundlegend zu verändern“, und kündigte auf der Grundlage der APOLLOE4-Ergebnisse und deren Langzeitverlängerung Pläne für eine weitere Phase-3-Studie im Jahr 2026 an.