アミロイドβ標的モノクローナル抗体はアルツハイマー病への利益がほとんどない一方、ALZ-801はMCIで有効性を示す

アミロイドβを標的とするモノクローナル抗体の系統的レビューでは、軽度認知障害（MCI）または軽度アルツハイマー病の患者に対して、効果はごくわずかまたはほとんどないことが判明した。一方、研究中の経口薬バリルトラミプロセート（ALZ-801）は、第3相試験の事前指定されたMCIサブグループにおいて、認知機能および機能の有意な改善を示し、脳浮腫のリスク増加は認められなかった。

コクラン・レビューは、4月15日にCochrane Database of Systematic Reviewsに掲載され、少なくとも12か月間の17件のランダム化比較試験（参加者20,342人）を含んでいた。アミロイドβ標的モノクローナル抗体をプラセボまたは無治療と比較した。結果は、Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitiveスケールで測定した認知機能において、おそらくほとんど差がなく（標準化平均差[SMD]、−0.11）、Clinical Dementia Rating Sum of Boxesスケールで測定した認知症重症度においてもほとんど差がなかった（SMD、−0.12）。アミロイドβ標的モノクローナル抗体は、Alzheimer's Disease Cooperative Study（ADCS）-Activities of Daily Livingスケールで測定した機能的能力において、おそらくほとんど差がなく（SMD、0.09）、ADCS-Instrumental Activities of Daily LivingスケールまたはADCS-Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairmentスケールで測定した場合には、わずかな増加をもたらす可能性がある（それぞれSMD、0.21および0.23）。研究者らは「臨床的に意味のある効果はないという結論に収束する説得力のある証拠が今や存在する」と述べた。

対照的に、経口抗アミロイドオリゴマー薬バリルトラミプロセート（ALZ-801）は、APOLLOE4第3相試験において、アルツハイマー病のMCI段階で名目上有意な利益を示した。ALZ-801は、神経毒性のある可溶性βアミロイドオリゴマーの形成を阻害するように設計されており、前臨床試験では、第3相用量でオリゴマー形成を完全にブロックすることが示された。本薬剤は2017年にFDAのファストトラック指定を受けた。APOLLOE4試験には、早期アルツハイマー病の50～80歳のAPOE ε4/ε4ホモ接合体325人が登録された（Mini-Mental State Examinationスコア22～30、Clinical Dementia Rating-Global Score 0.5～1）。参加者は、ALZ-801 265mgを1日2回投与する群またはプラセボ群にランダムに割り付けられた。

78週時点で、試験全体の集団では主要評価項目であるADAS-Cog13に有意な効果は見られなかったが（11%の遅延、p=0.607）、海馬萎縮の有意な遅延（18%、p=0.017）が認められた。事前指定されたMCIサブグループ（MMSE >26、n=125）の分析では、ALZ-801はADAS-Cog13で認知機能低下を52%有意に遅延させ（p=0.041）、Disability Assessment for Dementia（DAD）スケールでの機能的能力を96%改善した（p=0.016）。Clinical Dementia Rating-Sum of Boxesは良好な傾向を示した（102%の遅延、p=0.053）。海馬萎縮は26%遅延し（p=0.004）、拡散テンソル画像では脳の微細構造の良好な変化が観察された。この薬剤の認知機能上の利益は画像転帰と相関していた。一般的な有害事象には悪心、嘔吐、食欲減退が含まれ、脳血管原性浮腫または微小出血のリスク増加は認められなかった。

Alzheon社の最高経営責任者（CEO）は、「バリルトラミプロセートは、近い将来にアルツハイマー病の治療環境を大きく変える可能性を秘めた唯一の後期段階の経口治療薬として浮上した」と述べ、APOLLOE4の結果とその長期延長試験に基づき、2026年に次の第3相試験を計画していることを発表した。