La tecnología PROTAC avanza hacia ensayos de fase III en el tratamiento del cáncer

Las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs) están entrando en ensayos clínicos avanzados para el tratamiento del cáncer, lo que marca un paso de una tecnología experimental a una posible realidad terapéutica. Los primeros candidatos PROTAC se evalúan ahora en estudios de fase III, lo que representa un cambio fundamental: de bloquear la función proteica a eliminar físicamente proteínas causantes de enfermedad.

Los PROTACs son moléculas heterobifuncionales compuestas por tres elementos clave: un ligando que se une a la proteína diana (proteína de interés, POI), un ligando que recluta una ligasa de ubiquitina E3, y un enlazador químico que conecta ambos. La proximidad espacial hace que la proteína diana sea ubiquitinada y posteriormente degradada por el proteasoma 26S celular. Este mecanismo de acción catalítico permite que una sola molécula de PROTAC marque numerosas proteínas diana de manera sucesiva, lo que se traduce en una alta eficiencia a dosis más bajas.

A diferencia de los fármacos tradicionales de molécula pequeña, que por lo general actúan bloqueando temporalmente la actividad de una proteína, los PROTACs funcionan eliminando físicamente la proteína diana de la célula. Tras la formación del complejo ternario, los PROTACs favorecen la transferencia de moléculas de ubiquitina a residuos de lisina en la proteína diana, lo que da lugar a la poliubiquitinación. Las POI poliubiquitinadas son reconocidas posteriormente por el proteasoma 26S, donde se eliminan las cadenas de ubiquitina y las proteínas diana se degradan de forma eficiente.

Una ventaja clave frente a los inhibidores tradicionales es la capacidad de superar la resistencia. Las células tumorales a menudo desarrollan mutaciones en el sitio activo que impiden la unión de los inhibidores. Sin embargo, dado que los PROTACs no necesariamente deben unirse al sitio catalítico, sino que pueden utilizar cualquier bolsillo accesible en la superficie de la proteína, abren nuevas ventanas terapéuticas. Esta estrategia permite acceder a proteínas diana que antes se consideraban “no farmacológicamente abordables”.

Vepdegestrant (ARV-471), un degradador del receptor de estrógeno (ER) disponible por vía oral, se está investigando actualmente en un estudio de fase III a gran escala (VERITAC-2) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER-positivo/HER2-negativo. Los datos de fase I/II ya han mostrado una reducción significativa de los niveles de ER en el tejido tumoral y una tasa de beneficio clínico que potencialmente supera a las terapias convencionales con fulvestrant.

Bavdegalamide (ARV-110) se dirige al receptor de andrógenos (AR). Tras resultados prometedores en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) que ya habían recibido múltiples terapias previas, los desarrolladores están allanando el camino para aplicaciones clínicas más amplias en estadios avanzados.

El impulso en el desarrollo de PROTACs está siendo impulsado por consorcios internacionales bien financiados. En Estados Unidos y Asia, empresas como Arvinas, Pfizer y Roche colaboran intensamente con hospitales universitarios para optimizar la farmacocinética de estas quimeras, a menudo de gran tamaño molecular. Un foco particular es superar la barrera hematoencefálica para el tratamiento de metástasis del SNC. Proyectos como el financiado por el European Research Council (ERC) sobre el “Design and biological evaluation of PROTACs as anti-cancer agents” (H2020) se centran en el desarrollo de nuevos ligandos de ligasas E3 más allá de Cereblon (CRBN) y VHL.

Las técnicas analíticas utilizadas en la investigación de PROTACs incluyen AlphaScreen®, TR-FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) y NanoBRETTM como método de luminiscencia. El seguimiento en tiempo real de las fases de conjugación y desconjugación de ubiquitina es posible utilizando el principio de prueba UbiReal como método de cribado de alto rendimiento.

Dado que los PROTACs actúan mediante degradación y no por inhibición, sus efectos pueden ser más sostenidos, ya que la célula debe sintetizar nuevas moléculas de proteína para restaurar la función. Esta direccionalidad precisa sustenta la promesa terapéutica de los PROTACs y los distingue de las terapias oncológicas convencionales, que a menudo afectan tanto a células enfermas como normales. La degradación dirigida de proteínas se convertirá en una piedra angular de la terapia personalizada contra el cáncer.