PROTAC 기술, 암 치료 3상 임상시험 단계로 진입

단백질 분해 표적 키메라(PROTAC)가 암 치료를 위한 후기 임상시험에 진입하면서 실험 기술에서 실제 치료제로의 전환을 맞이하고 있다. 첫 PROTAC 후보 물질들이 현재 3상 연구에서 평가되고 있으며, 이는 단백질 기능 차단에서 질병 유발 단백질의 물리적 제거로의 근본적인 변화를 나타낸다.

PROTAC는 세 가지 핵심 요소로 구성된 이중기능성 분자다: 표적 단백질(관심 단백질, POI)에 결합하는 리간드, E3 유비퀴틴 리가아제를 동원하는 리간드, 그리고 이 둘을 연결하는 화학적 링커. 공간적 근접성으로 인해 표적 단백질이 유비퀴틴화되고 이후 세포의 26S 프로테아좀에 의해 분해된다. 이러한 촉매 작용 메커니즘을 통해 단일 PROTAC 분자가 다수의 표적 단백질을 연속적으로 표지할 수 있어 낮은 용량에서도 높은 효율을 달성한다.

일반적으로 단백질의 활성을 일시적으로 차단하는 전통적인 저분자 약물과 달리, PROTAC는 표적 단백질을 세포에서 물리적으로 제거하는 방식으로 작용한다. 삼원 복합체가 형성되면 PROTAC는 유비퀴틴 분자를 표적 단백질의 라이신 잔기로 전달하여 폴리유비퀴틴화를 촉진한다. 폴리유비퀴틴화된 POI는 이후 26S 프로테아좀에 의해 인식되며, 여기서 유비퀴틴 사슬이 제거되고 표적 단백질이 효율적으로 분해된다.

전통적인 억제제에 비해 주요 장점은 내성을 극복할 수 있다는 점이다. 종양 세포는 종종 활성 부위에 돌연변이를 발생시켜 억제제의 결합을 방해한다. 그러나 PROTAC는 반드시 촉매 부위에 결합할 필요 없이 단백질 표면의 접근 가능한 포켓을 사용할 수 있기 때문에 새로운 치료 기회를 열어준다. 이 전략은 이전에 "약물 개발 불가능"으로 여겨졌던 표적 단백질에 대한 접근을 제공한다.

경구 투여 가능한 에스트로겐 수용체(ER) 분해제인 vepdegestrant (ARV-471)는 현재 ER 양성/HER2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 대규모 3상 연구(VERITAC-2)를 진행 중이다. 1/2상 데이터는 이미 종양 조직에서 ER 수치의 유의미한 감소와 기존 fulvestrant 치료를 잠재적으로 능가하는 임상적 유익률을 보여주었다.

안드로겐 수용체(AR)를 표적으로 하는 bavdegalamide (ARV-110)는 이미 여러 차례 선행 치료를 받은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자에서 유망한 결과를 보인 후, 개발사들이 진행 단계에서의 광범위한 임상 적용을 위한 길을 열고 있다.

PROTAC 개발의 추진력은 자금이 풍부한 국제 컨소시엄에 의해 주도되고 있다. 미국과 아시아에서 Arvinas, Pfizer, Roche와 같은 기업들이 대학 병원과 집중적으로 협력하여 종종 상당히 큰 분자량을 가진 키메라의 약동학을 최적화하고 있다. 특히 중추신경계 전이 치료를 위한 혈액뇌장벽 극복에 초점을 맞추고 있다. "항암제로서의 PROTAC 설계 및 생물학적 평가"에 관한 European Research Council (ERC) 지원 프로젝트(H2020)와 같은 프로젝트들은 Cereblon (CRBN)과 VHL을 넘어선 새로운 E3 리가아제 리간드 개발에 집중하고 있다.

PROTAC 연구에 사용되는 분석 기술로는 AlphaScreen®, TR-FRET (형광 공명 에너지 전달), 그리고 발광 방법인 NanoBRETTM이 있다. 유비퀴틴 결합 및 탈결합 단계의 실시간 모니터링은 고처리량 스크리닝 방법인 UbiReal 테스트 원리를 사용하여 가능하다.

PROTAC는 억제가 아닌 분해를 통해 작용하기 때문에 그 효과가 더 지속적일 수 있으며, 세포가 기능을 회복하기 위해 새로운 단백질 분자를 합성해야 한다. 이러한 정밀한 표적화는 PROTAC의 치료적 가능성의 기반이 되며, 종종 질병 세포와 정상 세포 모두에 영향을 미치는 기존 암 치료제와 차별화된다. 표적 단백질 분해는 개인 맞춤형 암 치료의 핵심 요소가 될 것이다.