Tecnologia PROTAC avança rumo a ensaios de Fase III no tratamento do câncer
As proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) avançam de uma tecnologia experimental para terapias oncológicas em estágio clínico, com os primeiros candidatos chegando a estudos de Fase III. Ao degradar proteínas-alvo em vez de apenas inibi-las, a abordagem abre novas possibilidades para alvos antes considerados “undruggable” e pode contribuir para superar resistência ao tratamento.
Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) estão entrando em ensaios clínicos avançados para o tratamento do câncer, marcando uma mudança de tecnologia experimental para uma potencial realidade terapêutica. Os primeiros candidatos PROTAC agora estão sendo avaliados em estudos de Fase III, representando uma mudança fundamental: de bloquear a função proteica para eliminar fisicamente proteínas causadoras de doença.
PROTACs são moléculas heterobifuncionais compostas por três elementos-chave: um ligante que se liga à proteína-alvo (protein of interest, POI), um ligante que recruta uma ligase de ubiquitina E3, e um ligante químico que conecta os dois. A proximidade espacial faz com que a proteína-alvo seja ubiquitinada e, posteriormente, degradada pelo proteassoma 26S celular. Esse mecanismo de ação catalítico permite que uma única molécula de PROTAC marque numerosas proteínas-alvo em sucessão, resultando em alta eficiência em doses mais baixas.
Ao contrário dos fármacos tradicionais de pequenas moléculas, que em geral atuam bloqueando temporariamente a atividade de uma proteína, os PROTACs funcionam removendo fisicamente a proteína-alvo da célula. Após a formação do complexo ternário, os PROTACs promovem a transferência de moléculas de ubiquitina para resíduos de lisina na proteína-alvo, resultando em poliubiquitinação. Os POIs poliubiquitinados são então reconhecidos pelo proteassoma 26S, onde as cadeias de ubiquitina são removidas e as proteínas-alvo são eficientemente degradadas.
Uma vantagem importante em relação aos inibidores tradicionais é a capacidade de superar a resistência. Células tumorais frequentemente desenvolvem mutações no sítio ativo que impedem a ligação de inibidores. No entanto, como os PROTACs não precisam necessariamente se ligar ao sítio catalítico, podendo usar qualquer bolso acessível na superfície proteica, eles abrem novas janelas terapêuticas. Essa estratégia possibilita acesso a proteínas-alvo que antes eram consideradas “undruggable.”
Vepdegestrant (ARV-471), um degradador do receptor de estrogênio (ER) por via oral, está atualmente sendo investigado em um estudo de Fase III de grande escala (VERITAC-2) em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático ER-positivo/HER2-negativo. Dados de Fase I/II já mostraram uma redução significativa dos níveis de ER no tecido tumoral e uma taxa de benefício clínico que potencialmente supera terapias convencionais com fulvestrant.
Bavdegalamide (ARV-110) tem como alvo o receptor de andrógeno (AR). Após resultados promissores em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) que já haviam recebido múltiplas terapias prévias, os desenvolvedores estão abrindo caminho para aplicações clínicas mais amplas em estágios avançados.
O impulso no desenvolvimento de PROTACs está sendo impulsionado por consórcios internacionais bem financiados. Nos EUA e na Ásia, empresas como Arvinas, Pfizer e Roche colaboram intensamente com hospitais universitários para otimizar a farmacocinética dessas quimeras, muitas vezes de massa molecular bastante elevada. Um foco particular é superar a barreira hematoencefálica para o tratamento de metástases do SNC. Projetos como o financiado pelo European Research Council (ERC) sobre “Design and biological evaluation of PROTACs as anti-cancer agents” (H2020) concentram-se no desenvolvimento de novos ligantes de ligase E3 além de Cereblon (CRBN) e VHL.
Técnicas analíticas usadas na pesquisa com PROTAC incluem AlphaScreen®, TR-FRET (fluorescence resonance energy transfer) e NanoBRETTM como método de luminescência. O monitoramento em tempo real das fases de conjugação e desconjugação de ubiquitina é possível usando o princípio de teste UbiReal como método de triagem de alto desempenho.
Como os PROTACs atuam por degradação, e não por inibição, seus efeitos podem ser mais sustentados, já que a célula precisa sintetizar novas moléculas de proteína para restaurar a função. Esse direcionamento preciso sustenta a promessa terapêutica dos PROTACs e os distingue de terapias oncológicas convencionais, que muitas vezes afetam tanto células doentes quanto células normais. A degradação proteica direcionada se tornará um pilar da terapia oncológica personalizada.