PROTAC技術、がん治療で第III相試験へ前進

Proteolysis-targeting chimeras（PROTACs）は、がん治療における後期臨床試験へと進み、実験的技術から治療としての現実味へと移行しつつある。最初のPROTAC候補は現在、第III相試験で評価されており、タンパク質機能を阻害することから、疾患の原因となるタンパク質そのものを物理的に除去することへの根本的な転換を示す。

PROTACsは、3つの主要要素からなるヘテロ二官能性分子である。すなわち、標的タンパク質（protein of interest, POI）に結合するリガンド、E3ユビキチンリガーゼをリクルートするリガンド、そして両者を結ぶ化学リンカーである。空間的近接により標的タンパク質はユビキチン化され、その後、細胞内の26Sプロテアソームによって分解される。この触媒的な作用機序により、単一のPROTAC分子が多数の標的タンパク質を連続的に標識でき、より低用量で高い効率が得られる。

一般的な低分子薬が多くの場合、タンパク質活性を一時的に遮断することで作用するのに対し、PROTACsは標的タンパク質を細胞から物理的に除去することで機能する。三者複合体が形成されると、PROTACsは標的タンパク質上のリジン残基へのユビキチン分子の転移を促進し、ポリユビキチン化を引き起こす。ポリユビキチン化されたPOIはその後26Sプロテアソームに認識され、そこでユビキチン鎖が除去され、標的タンパク質は効率的に分解される。

従来の阻害薬に対する重要な優位点の1つは、耐性を克服できる可能性である。腫瘍細胞はしばしば活性部位に変異を獲得し、阻害薬の結合を妨げる。しかしPROTACsは、必ずしも触媒部位に結合する必要がなく、タンパク質表面のアクセス可能な任意のポケットを利用できるため、新たな治療機会を開く。この戦略により、従来「undruggable」と考えられてきた標的タンパク質へのアクセスが可能となる。

Vepdegestrant（ARV-471）は、経口投与可能なエストロゲン受容体（ER）分解薬であり、ER陽性/HER2陰性の局所進行または転移性乳がん患者を対象に、大規模な第III相試験（VERITAC-2）で現在検討されている。第I/II相データでは、腫瘍組織におけるERレベルの有意な低下と、従来のfulvestrant療法を上回る可能性のある臨床的有益率がすでに示されている。

Bavdegalamide（ARV-110）はアンドロゲン受容体（AR）を標的とする。複数の既治療歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者で有望な結果が得られたことを受け、開発者は進行期におけるより広範な臨床応用に向けた道筋を整えつつある。

PROTAC開発の勢いは、潤沢な資金を得た国際コンソーシアムによって後押しされている。米国およびアジアでは、Arvinas、Pfizer、Rocheなどの企業が大学病院と緊密に連携し、しばしば分子量が大きいキメラの薬物動態を最適化している。とりわけ、中枢神経系（CNS）転移の治療に向けた血液脳関門の克服が重点領域である。European Research Council（ERC）資金による「Design and biological evaluation of PROTACs as anti-cancer agents」（H2020）などのプロジェクトは、Cereblon（CRBN）やVHLを超える新規E3リガーゼリガンドの開発に焦点を当てている。

PROTAC研究で用いられる解析技術には、AlphaScreen®、TR-FRET（fluorescence resonance energy transfer）、および発光法としてのNanoBRETTMが含まれる。高スループットスクリーニング法として、UbiReal試験原理を用いることで、ユビキチン結合および脱結合の各相をリアルタイムでモニタリングできる。

PROTACsは阻害ではなく分解によって作用するため、細胞が機能回復のために新たなタンパク質分子を合成しなければならず、その効果はより持続的になり得る。この精密な標的化がPROTACsの治療上の有望性を支え、病変細胞と正常細胞の双方に影響しがちな従来のがん治療と一線を画す。標的タンパク質分解は、個別化がん治療の中核となるだろう。