PROTAC-Technologie rückt in der Krebstherapie in Phase-III-Studien vor

Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) treten in fortgeschrittene klinische Studien zur Krebsbehandlung ein und markieren damit den Wandel von einer experimentellen Technologie hin zu einer potenziellen therapeutischen Realität. Die ersten PROTAC-Kandidaten werden nun in Phase-III-Studien evaluiert, was eine grundlegende Veränderung darstellt – weg von der Blockade der Proteinfunktion hin zur physischen Eliminierung krankheitsverursachender Proteine.

PROTACs sind heterobifunktionale Moleküle, die aus drei Schlüsselelementen bestehen: einem Liganden, der an das Zielprotein (protein of interest, POI) bindet, einem Liganden, der eine E3-Ubiquitin-Ligase rekrutiert, sowie einem chemischen Linker, der beide verbindet. Durch die räumliche Nähe wird das Zielprotein ubiquitinyliert und anschließend durch das zelluläre 26S-Proteasom abgebaut. Dieser katalytische Wirkmechanismus ermöglicht es, dass ein einzelnes PROTAC-Molekül nacheinander zahlreiche Zielproteine markiert, was zu hoher Effizienz bei niedrigeren Dosen führt.

Im Unterschied zu traditionellen Small-Molecule-Arzneimitteln, die typischerweise durch eine vorübergehende Blockade der Aktivität eines Proteins wirken, funktionieren PROTACs, indem sie das Zielprotein physisch aus der Zelle entfernen. Nach Bildung des ternären Komplexes fördern PROTACs die Übertragung von Ubiquitinmolekülen auf Lysinreste des Zielproteins, was zu Polyubiquitinylierung führt. Die polyubiquitinylierten POIs werden anschließend vom 26S-Proteasom erkannt, wo Ubiquitinketten entfernt und die Zielproteine effizient abgebaut werden.

Ein wesentlicher Vorteil gegenüber klassischen Inhibitoren ist die Fähigkeit, Resistenz zu überwinden. Tumorzellen entwickeln häufig Mutationen in der aktiven Stelle, die die Bindung von Inhibitoren verhindern. Da PROTACs jedoch nicht zwingend an die katalytische Stelle binden müssen, sondern jede zugängliche Tasche auf der Proteinoberfläche nutzen können, eröffnen sie neue therapeutische Fenster. Diese Strategie ermöglicht den Zugang zu Zielproteinen, die zuvor als „undruggable“ galten.

Vepdegestrant (ARV-471), ein oral verfügbarer Estrogenrezeptor-(ER)-Degrader, wird derzeit in einer groß angelegten Phase-III-Studie (VERITAC-2) bei Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht. Phase-I/II-Daten haben bereits eine signifikante Reduktion der ER-Spiegel im Tumorgewebe sowie eine klinische Nutzenrate gezeigt, die konventionelle Fulvestrant-Therapien potenziell übertrifft.

Bavdegalamide (ARV-110) richtet sich gegen den Androgenrezeptor (AR). Nach vielversprechenden Ergebnissen bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die bereits mehrere Vortherapien erhalten hatten, ebnen die Entwickler den Weg für breitere klinische Anwendungen in fortgeschrittenen Stadien.

Die Dynamik in der PROTAC-Entwicklung wird durch gut finanzierte internationale Konsortien getragen. In den USA und Asien arbeiten Unternehmen wie Arvinas, Pfizer und Roche intensiv mit Universitätskliniken zusammen, um die Pharmakokinetik der oft recht großmolekularen Chimären zu optimieren. Ein besonderer Fokus liegt auf der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zur Behandlung von ZNS-Metastasen. Projekte wie das vom European Research Council (ERC) geförderte Projekt „Design and biological evaluation of PROTACs as anti-cancer agents“ (H2020) konzentrieren sich auf die Entwicklung neuartiger E3-Ligase-Liganden jenseits von Cereblon (CRBN) und VHL.

Analytische Techniken, die in der PROTAC-Forschung eingesetzt werden, umfassen AlphaScreen®, TR-FRET (fluorescence resonance energy transfer) und NanoBRETTM als Lumineszenzmethode. Eine Echtzeitüberwachung der Phasen der Ubiquitin-Konjugation und -Deconjugation ist mithilfe des UbiReal-Testprinzips als High-Throughput-Screening-Methode möglich.

Da PROTACs über Degradation statt Inhibition wirken, können ihre Effekte länger anhalten, weil die Zelle neue Proteinmoleküle synthetisieren muss, um die Funktion wiederherzustellen. Dieses präzise Targeting begründet das therapeutische Potenzial von PROTACs und unterscheidet sie von konventionellen Krebstherapien, die häufig sowohl erkrankte als auch normale Zellen beeinträchtigen. Der zielgerichtete Proteinabbau wird zu einem Grundpfeiler der personalisierten Krebstherapie werden.