PROTAC技术向癌症治疗III期试验迈进

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）正进入用于癌症治疗的后期临床试验，标志着该技术从实验阶段走向潜在的治疗现实。首批PROTAC候选药物目前已在III期研究中接受评估，这代表着从阻断蛋白功能到直接清除致病蛋白的根本性转变。

PROTAC是一类异双功能分子，由三个关键要素构成：与靶蛋白结合的配体（关注蛋白，protein of interest，POI）、募集E3泛素连接酶的配体，以及连接二者的化学连接子。空间上的靠近会促使靶蛋白发生泛素化，随后由细胞26S蛋白酶体降解。这种催化式作用机制使单个PROTAC分子能够连续标记多个靶蛋白，从而在更低剂量下实现更高效率。

与传统小分子药物通常通过暂时阻断蛋白活性不同，PROTAC通过将靶蛋白从细胞中物理性移除而发挥作用。三元复合物形成后，PROTAC促进泛素分子转移至靶蛋白的赖氨酸残基上，导致多聚泛素化。随后，多聚泛素化的POI被26S蛋白酶体识别，在那里泛素链被去除，靶蛋白被高效降解。

相较传统抑制剂，一个关键优势在于能够克服耐药性。肿瘤细胞常在活性位点发生突变，从而阻止抑制剂结合。然而，由于PROTAC并不一定需要结合催化位点，而是可以利用蛋白表面任何可及的口袋，它们为治疗打开了新的窗口。这一策略使此前被认为“不可成药”的靶蛋白也变得可触及。

Vepdegestrant（ARV-471）是一种可口服的雌激素受体（ER）降解剂，目前正在一项大规模III期研究（VERITAC-2）中进行评估，研究对象为ER阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。I/II期数据已显示其可显著降低肿瘤组织中的ER水平，且其临床获益率可能超过传统fulvestrant治疗。

Bavdegalamide（ARV-110）以雄激素受体（AR）为靶点。在既往已接受多种治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中获得令人鼓舞的结果后，开发方正为其在更晚期的更广泛临床应用铺路。

推动PROTAC开发势头的，是资金充足的国际联盟。在美国和亚洲，Arvinas、Pfizer和Roche等公司正与大学附属医院开展密切合作，以优化这些通常分子量较大的嵌合体的药代动力学。一个重点方向是突破血脑屏障，以用于治疗CNS转移。诸如由European Research Council（ERC）资助的“Design and biological evaluation of PROTACs as anti-cancer agents”（H2020）等项目，则聚焦于在Cereblon（CRBN）和VHL之外开发新型E3连接酶配体。

PROTAC研究中使用的分析技术包括AlphaScreen®、TR-FRET（荧光共振能量转移）以及作为发光方法的NanoBRETTM。利用UbiReal测试原理作为高通量筛选方法，可对泛素缀合与去缀合阶段进行实时监测。

由于PROTAC通过降解而非抑制发挥作用，其效应可能更为持久，因为细胞必须重新合成新的蛋白分子才能恢复功能。这种精准靶向构成了PROTAC的治疗前景，并使其区别于常常同时影响病变细胞与正常细胞的传统癌症治疗。靶向蛋白降解将成为个体化癌症治疗的基石。