Avances en la terapia con células CAR T: más eficacia en tumores sólidos y destrucción selectiva del cáncer
Investigadores han desarrollado células CAR T modificadas que evitan la supresión por prostaglandina E2 en tumores sólidos y una terapia selectiva, CART4-34, dirigida a IGHV4-34 que preserva células inmunitarias sanas. Ambos enfoques buscan superar limitaciones clave de las terapias CAR-T actuales y ampliar su eficacia y seguridad.
Los investigadores del LMU University Hospital han diseñado genéticamente células CAR T terapéuticas para que ya no puedan producir receptores de prostaglandina E2, lo que permite que las células destruyan los sitios de tumores sólidos. Las células modificadas ya no pueden ser bloqueadas por el metabolito prostaglandina E2, que suprime la función de las células T en el microambiente tumoral al unirse a receptores especiales en la superficie de las células T. El estudio se publica en la revista Nature Biomedical Engineering.
En 2024, el grupo de investigación ya había mostrado que el metabolito prostaglandina E2 puede bloquear a las células T —las células asesinas del sistema inmunitario— en las proximidades de un tumor, de modo que no atacan a las células cancerosas. Esta es una de las razones por las que las células CAR T terapéuticas han tenido poco éxito frente a tumores sólidos como el cáncer de intestino o de páncreas.
El equipo de inmunofarmacología del Institute of Clinical Pharmacology, en estrecha colaboración con la University of Tübingen, demostró la eficacia de las células CAR T modificadas en modelos de cáncer de mama o de páncreas, donde las células CAR T mantuvieron los tumores bajo control. Además, estas células CAR T resultaron altamente eficaces en muestras tumorales de pacientes humanos con cáncer de páncreas o de intestino o con tumores neuroendocrinos.
Pronto será posible probar el enfoque en estudios clínicos. Al principio, esto no implicará a personas con tumores sólidos, sino con linfomas. Hasta la fecha, apenas la mitad de los pacientes con linfoma han podido beneficiarse de la terapia con células CAR T. Según los hallazgos, hay una buena probabilidad de que la terapia con PGE2 silenciada sea considerablemente más exitosa. Si esto se confirmara, podría seguir un estudio en pacientes con tumores sólidos si se encuentra financiación adecuada.
En un desarrollo separado, un equipo de investigación liderado por la University of Pennsylvania ha desarrollado una célula CAR-T, CART4-34, que ataca de forma selectiva una proteína específica de la superficie común en células cancerosas pero rara en células normales. La terapia se informó en la revista internacional Science Translational Medicine.
La terapia CAR-T CD19 actual, aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA), funciona apuntando a una molécula llamada CD19 en la superficie de las células B para destruirlas. El problema es que CD19 está presente no solo en las células cancerosas, sino también en las células B normales. Las células B son células inmunitarias que producen de manera natural anticuerpos para combatir infecciones. Con la terapia CAR-T CD19, las células B normales también se eliminan, dejando al paciente en un estado de inmunosupresión a largo plazo. Además, en casos de recaída, se informa en un número significativo de casos el escape antígeno-negativo, en el que las células cancerosas pierden la expresión de CD19 y se vuelven invisibles para las células CAR-T.
El equipo de investigación se centró en encontrar una diana que fuera abundante en células cancerosas pero rara en células normales. El gen IGHV4-34 está presente solo en alrededor del 5% de las células B normales. Se encuentra con una frecuencia mucho mayor en linfomas y leucemias, que surgen a partir de células B que se vuelven cancerosas.
El análisis del equipo de 74.930 casos de este tipo de cánceres de la sangre reveló que este gen estaba presente en el 63,6% de los pacientes con linfoma vitreorretiniano primario (PVRL), en el 34,7% con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) y en el 30,2% con un subtipo de linfoma difuso de células B grandes (ABC-DLBCL).
La versión inicial destruyó selectivamente células cancerosas en experimentos in vitro a nivel celular. Sin embargo, cuando se probó en ratones trasplantados con células cancerosas, su eficacia fue menor que la de la terapia CAR-T CD19 existente. La causa fue un problema estructural. Se observó que el receptor de células B (BCR) diana sobresalía más de la membrana celular que CD19, lo que dificultaba que las células CAR-T se acercaran a las células cancerosas. El equipo acortó de forma significativa la región enlazadora (linker) del CAR que se extiende fuera de la célula, permitiendo que las células CAR-T se unan más estrechamente a las células cancerosas.
El CART4-34 mejorado demostró efectos de supresión tumoral y mejoras en la tasa de supervivencia equivalentes a los de un CAR-T CD19 convencional en ratones trasplantados con linfoma difuso de células B grandes. El análisis genético tras el cocultivo con células B de donantes sanos mostró que CART4-34 solo redujo las células que portaban IGHV4-34, dejando intactas las demás células B normales. En efecto, eliminó selectivamente las células cancerosas preservando la función inmunitaria.
La terapia también mostró potencial de aplicación en el lupus, una enfermedad autoinmunitaria. En un número significativo de pacientes con lupus, los anticuerpos IGHV4-34 se encuentran en niveles elevados y se asocian con la gravedad de la enfermedad. Experimentos con células de pacientes con lupus mostraron que CART4-34 eliminó únicamente las células problemáticas que portaban IGHV4-34 y sus autoanticuerpos, al tiempo que preservó las células B normales.
El equipo está planificando el primer ensayo clínico para pacientes con cánceres de la sangre o lupus grave que porten IGHV4-34.
El uso de células CAR T para dirigir el sistema inmunitario de un paciente con cáncer contra las células tumorales y, así, combatir la enfermedad potencialmente mortal, a menudo funciona muy bien en pacientes con ciertas leucemias (cáncer de la sangre) y linfomas (cáncer de los ganglios linfáticos). CAR-T significa célula T modificada con receptor de antígeno quimérico. Las células cancerosas emplean diversos trucos moleculares para eludir las líneas normales de ataque de estas células del sistema inmunitario. Como resultado, las células inmunitarias dejan de reconocer a sus enemigos, las células cancerosas. En las terapias modernas, se pueden extraer células T de los pacientes y modificarlas genéticamente para producir una determinada proteína (CD19) en su superficie. Cuando estas células CAR T modificadas se reintroducen en el organismo, CD19 garantiza que las células CAR T reconozcan a las células cancerosas y se unan a ellas con precisión. Esto hace que las células cancerosas mueran.
Por desgracia, los tumores sólidos como el cáncer de intestino, páncreas, próstata y pulmón han desarrollado mecanismos para volver ineficaces a las células CAR T. Los tumores sólidos han supuesto durante mucho tiempo un reto para los desarrolladores de CAR-T debido a la heterogeneidad antigénica, la infiltración limitada de células T y los microambientes tumorales supresores.
A pesar de la eficacia de la terapia con células CAR T, existe una brecha importante en la administración. Solo el 25% al 30% de los pacientes elegibles recibe realmente la terapia con células CAR T que necesita. Simplemente optimizar el acceso de los pacientes a los tratamientos existentes podría triplicar la tasa de curación del linfoma de células grandes.
En un pequeño estudio piloto que comenzó en el verano de 2010, algunos pacientes con leucemia que habían agotado otras opciones de tratamiento no presentan rastro de la enfermedad más de cuatro años después de recibir un tipo experimental de terapia llamada células CAR T. El estudio, con 14 pacientes, incluyó a personas que no habían logrado beneficiarse de los tratamientos estándar para la leucemia linfocítica crónica (CLL), un cáncer de glóbulos blancos que afecta con mayor frecuencia a adultos. El primer paciente en recibir la terapia está libre de cáncer después de cinco años y otro de los tres primeros pacientes incluidos también permanece en remisión. Todos los signos de cáncer desaparecieron en cuatro pacientes, o el 29%, pero uno de ellos murió casi dos años después de la terapia debido a una infección no relacionada. Otros cuatro pacientes lograron cierta reducción de los tumores, con respuestas que duraron un promedio de unos siete meses. Seis pacientes, o el 43%, no respondieron a la terapia y su leucemia progresó en un plazo de uno a nueve meses.