La technologie PROTAC progresse vers des essais de phase III en cancérologie

Les chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) entrent dans des essais cliniques avancés en oncologie, marquant le passage d’une technologie expérimentale à une réalité thérapeutique potentielle. Les premiers candidats PROTACs sont désormais évalués dans des études de phase III, ce qui représente un changement fondamental : on ne se contente plus de bloquer la fonction d’une protéine, on élimine physiquement les protéines responsables de la maladie.

Les PROTACs sont des molécules hétérobifonctionnelles composées de trois éléments clés : un ligand qui se fixe à la protéine cible (protein of interest, POI), un ligand qui recrute une ligase E3 de l’ubiquitine, et un espaceur chimique (linker) reliant les deux. Cette proximité spatiale entraîne l’ubiquitination de la protéine cible puis sa dégradation par le protéasome cellulaire 26S. Ce mécanisme d’action catalytique permet à une seule molécule de PROTAC de marquer successivement de nombreuses protéines cibles, ce qui se traduit par une grande efficacité à des doses plus faibles.

Contrairement aux médicaments classiques à petites molécules, qui agissent le plus souvent en bloquant temporairement l’activité d’une protéine, les PROTACs fonctionnent en retirant physiquement la protéine cible de la cellule. Lors de la formation du complexe ternaire, les PROTACs favorisent le transfert de molécules d’ubiquitine vers des résidus lysine de la protéine cible, entraînant une polyubiquitination. Les POI polyubiquitinées sont ensuite reconnues par le protéasome 26S, où les chaînes d’ubiquitine sont retirées et les protéines cibles efficacement dégradées.

Un avantage clé par rapport aux inhibiteurs traditionnels est la capacité à surmonter les résistances. Les cellules tumorales développent souvent des mutations au niveau du site actif, empêchant la fixation des inhibiteurs. Cependant, comme les PROTACs n’ont pas nécessairement besoin de se lier au site catalytique et peuvent utiliser n’importe quelle poche accessible à la surface de la protéine, ils ouvrent de nouvelles fenêtres thérapeutiques. Cette stratégie permet de cibler des protéines qui étaient auparavant considérées comme « undruggable ».

Vepdegestrant (ARV-471), un dégradeur du récepteur des œstrogènes (ER) administrable par voie orale, est actuellement évalué dans une vaste étude de phase III (VERITAC-2) chez des patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique ER-positive/HER2-negative. Des données de phase I/II ont déjà montré une réduction significative des niveaux d’ER dans le tissu tumoral ainsi qu’un taux de bénéfice clinique susceptible de dépasser celui des traitements conventionnels par fulvestrant.

Bavdegalamide (ARV-110) cible le récepteur des androgènes (AR). À la suite de résultats prometteurs chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) ayant déjà reçu plusieurs lignes de traitement, les développeurs ouvrent la voie à des applications cliniques plus larges aux stades avancés.

L’essor du développement des PROTACs est porté par des consortiums internationaux bénéficiant de financements importants. Aux États-Unis et en Asie, des entreprises telles que Arvinas, Pfizer et Roche collaborent étroitement avec des hôpitaux universitaires afin d’optimiser la pharmacocinétique de ces chimères, souvent de grande taille moléculaire. Un objectif particulier est de franchir la barrière hémato-encéphalique pour le traitement des métastases du SNC. Des projets comme celui financé par l’European Research Council (ERC) sur le « Design and biological evaluation of PROTACs as anti-cancer agents » (H2020) se concentrent sur le développement de nouveaux ligands de ligases E3 au-delà de Cereblon (CRBN) et VHL.

Les techniques analytiques utilisées dans la recherche sur les PROTACs incluent AlphaScreen®, TR-FRET (fluorescence resonance energy transfer) et NanoBRETTM comme méthode de luminescence. Le suivi en temps réel des phases de conjugaison et de déconjugaison de l’ubiquitine est possible à l’aide du principe de test UbiReal comme méthode de criblage à haut débit.

Parce que les PROTACs agissent par dégradation plutôt que par inhibition, leurs effets peuvent être plus durables, puisque la cellule doit synthétiser de nouvelles molécules protéiques pour restaurer la fonction. Ce ciblage précis fonde la promesse thérapeutique des PROTACs et les distingue des traitements anticancéreux conventionnels, qui affectent souvent à la fois les cellules malades et les cellules normales. La dégradation ciblée des protéines deviendra un pilier de la cancérologie personnalisée.